ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Флудара®
(Fludara®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: флударабін;
основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований твердий брикет;
таблетки, вкриті оболонкою, від оранжево-рожевого до рожевого кольору з витисненими літерами “LN” в правильному шестикутнику;
склад:
1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;
допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид;
1 таблетка містить флударабіну фосфату 10 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний, натрію кроскармелоза, магніюстеарат, гідроксипропілм етилцелюлоза, тальк, титану діоксид, барвник заліза оксид червоний, барвник заліза оксид жовтий.
Форма випуску. Стерильний ліофілізат; таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.
Код ATC L 01B B05
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флудара® містить флударабіну фосфат, фторова нийнуклеотидний аналог противірусного засобу від арабіну,9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.
Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюєтьсядезоксицитидинкіназою до активного три фосфату (2Ф-ара-АТФ). Було показано, щоцей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімер азу, α-, δ-, та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімер ази ІІ та, як наслідок, зменшення синтезу протеїнів.
Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин, інгібування синтезу ДНК є домінуючим факторому цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2Ф-ара-А на патологічні лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні параметрифлударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі та сечі.
Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньо венного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, швидкоїінфузії та наступної безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (Флудара®, 2Ф-ара-АМФ). Дія 2Ф-ара-А показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на хронічнийлімфолейкоз (ХЛЛ) та неходж кінські злоякісні лімфоми (НЗЛ) низького ступеня злоякісності.
Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-Ата ефективністю лікування хворих. Проте розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу черезцито токсичність флударабіну фосфату.
Розподіл та метаболізм.
2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), що швидкодефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2Ф-ара-А). Інший метаболіт,2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.
Після одноразової інфузії 2Ф-ара-АМФ у дозі з розрахунку 25 мг/м2 хворим на ХЛЛ протягом 30 хв. вміст 2F-ара-Адосягає середньої максимальної концентрації в плазмі, що становить 3,5-3,7μ М, наприкінці інфузії. Відповідний рівень 2Ф-ара-А після п’ятої дози помірно акумулює, а максимальний середній рівень дорівнює 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчий рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-Ачерез декілька циклів лікування не відбувається. Пост максимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодомнапів виведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодомнапів виведення – приблизно 1-2 год та кінцевим періодом напів виведення –близько 20 годин.
Порівняння даних із фармакокінетики 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дозволило визначити середню швидкість загального кліренсу із плазми, що становить 79 мл/хв/м2 (2,2мл/хв/кг) та середній об’єм розподілу, що дорівнює 83 л/м2 (2,4л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньо венного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А в плазмі та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напів виведення, кліренс ізплазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.
Після перорального приймання флударабіну фосфату максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі досягає приблизно 20-30 % від відповідноговнутрішньо венного рівня наприкінці інфузії та зберігається протягом 1-2 годпісля застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А перебуває в межах від 50 % до 60 % після одноразової та повторних доз, та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального приймання 2Ф-ара-АМФ разом із вживанням їжі було помічено незначне збільшення (<10 %) системної доступності (AUC), незначне зниження максимального рівня 2Ф-ара-А у плазмі (Сmax) та затримка у досягненні Сmax; кінцеві періоди напів виведення не змінилися.
Виведення з організму.
Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60% введеної внутрішньо венно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень масового співвідношення у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМР вказують на повне виведення радіо активно мічених речовин із сечею.
Особливості у деяких пацієнтів.
У осіб зі зниженою нирковою функцією знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень із протеїнами плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв’язування 2Ф-ара-А із протеїнами.
Фармакокінетичні параметрифлударабіну три фосфату в клітині.
2Ф-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, де вінрефосфорилюється до моно фосфату, а після цього – до ди- і три фосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ улейкемічних лімфоцитах пацієнтів із ХЛЛ спостерігався, у середньому, через 4год та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкемічних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на акумуляцію вцільових місцях. При інкубації лейкемічних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напів виведення, що дорівнює 15 і 23 год.
Показання для застосування.
Стерильний ліофілізат та таблетки.
Первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічнимлімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.
Стерильний ліофілізат
Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякіснимилімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування, яке містило принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.
Таблетки.
Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, у тому числі фолікулярних В-клітиннихнеходж кінських лімфомам та мантійноклітинних лімфом.
Спосіб застосування та дози.
Внутрішньо венне введення
Дорослі
Лікувати препаратом Флудара® слід піднаглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.
Наполегливо рекомендується вводити препарат тільки внутрішньо венно. Незважаючи на те, що не було зареєстровано жодного випадку, коли пара венозневведення Флудари® спричиняло місцеві негативні реакції тяжкого ступеня, слід уникати ненавмисного поза венного введення препарату.
Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфатуна 1 м2 поверхні тіла й вводиться внутрішньо венно щодня протягом 5днів поспіль кожні 28 днів. Для ін’єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного розчину міститиме 25 мг флударабінуфосфату (див. пункт “Інструкції щодо використання").
Необхідна доза (розрахована, в залежності від площі поверхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньо венного болюсноговведення ця доза потім розводиться в 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Альтернативно, необхідну дозу, набрану в шприц, можна розводити в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.
Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та толерантності до препарату.
Пацієнти із ХЛЛ повинні отримувати препарат Флудара® до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія, зазвичай через 6 циклів), а потім введення препарату слід припинити.
Пацієнтам із неходжкінськими злоякіснимилімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності рекомендовано курс лікування препаратом Флудара®до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія). Після досягнення максимальної відповіді на лікування слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів консолідованої терапії. Підчас клінічних досліджень пацієнтів із НЗЛ низького ступеня злоякісності більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.
Пероральне застосування (таблетки)
Дорослі
Призначати таблетки препарату Флудара® повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.
Рекомендована доза становить 40 мг флударабінуфосфату на 1 м2 поверхні тіла, що приймається перорально щоденно протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Таблетки Флудара® можна приймати або натщесерце, або разом із вживанням їжі.
Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою, їх не слід розжовувати або подрібнювати.
Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та толерантності до препарату.
Препарат Флудара® слід приймати до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія, зазвичай 6 циклів), а потім застосування препарату слід припинити.
Пацієнти зі зниженою функцією нирок
Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок доза препарату потребує корекції. Якщо кліренс креатині ну перебуває в межах 30 - 70мл/хв., дозу препарату слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.
Лікування препаратом Флудара®протипоказане, якщо кліренс креатині ну становить менше 30 мл/хв.
Побічна дія.
На підставі досвіду застосування препарату Флудара®, найбільш поширеними побічними ефектами є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячка, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими ефектами, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, відсутність апетиту, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара®, траплялисявипадки тяжких інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікро організмами, є повідомлення про випадки смерті внаслідок розвитку тяжких побічних ефектів.
Побічні ефекти наведені нижче у таблиці відповідно до уражених органівта систем. Їхня частота базується на даних клінічних випробувань, незалежно від причинного зв’язку із застосуваням препарату Флудара®. Поодинокі побічні реакції були встановлені головним чином на підставі повідомлень, отриманих після широкого застосування препарату.
Органи та системи
| Дуже часті
≥ 1/10
| Часті
≥ 1/100 - <1/10
| Нечасті
≥ 1/1000 - <1/100
| Поодинокі
≥ 1/10000 - <1/1000
|
| Інфекційні захворювання
| Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (такі, як ре активація латентних вірусів, наприклад, оперізувальний лишай, вірус Ебштейна-Бара та мультифокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія).
Пневмонія
|
|
| Лімфопроліферативні захворювання (асоційовані з вірусом Ебштейна-Бара)
|
| Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
|
|
|
| Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлолейкоз, асоційований із попередньою, одночасною або подальшою терапією алкілуючими агентами або променевою терапією*
|
| Кровоносна та лімфатична системи
| Нейтропенія,
анемія, тромбоцит опенія
| Мієлосупресія
|
|
|
| Імунна система
|
|
| Ауто імунні захворювання (включаючи ауто імунну гемолітичну анемію, тромбоцит опенічну пурпуру, пухирчатку, синдром Еванса, набуту гемофілію)
|
|
| Метаболічні та аліментарні порушення
|
| Анорексія
| Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостатність, гіперкаліємію, метаболічний ацидоз, гематурію, уратну кристалурію, гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію)
|
|
| Нервова система
|
| Периферійна невропатія
| Сплутаність свідомості
| Кома, судоми, тривожне збудження
|
| Органи зору
| | Випадки порушення зору
|
| Неврит зорового нерва, зорова невропатія, сліпота
|
| Серцево-судинна система
|
|
|
| Серцева недостатність, аритмія
|
| Дихальна система
| Кашель
|
| Легенева токсичність (включаючи задишку, фіброз та пневмоніт)
|
|
| Шлунково-кишковий тракт
| Нудота, блювання, діарея
| Стоматит
| Шлунково-кишкові кровотечі.
Зміни рівня ферментів підшлункової залози
|
|
Печінка та жовчовивідні шляхи
|
|
| Зміни рівня ферментів печінки
|
|
Шкіра та підшкірна клітковина
|
| Висипання
|
| Рак шкіри.
Токсичний епідермальний некроліз (типу Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона
|
| Нирки та сечові шляхи.
|
|
|
| Геморагічний цистит
|
| Загальні розлади та стан місця застосування
| Гарячка, втома, слабкість
| Застуда, нездужання, набряки, мукозит
|
|
|
*Моно терапія препаратом Флудара®не була пов’язана з підвищенням ризику розвитку мієлодиспластичного синдрому.
Протипоказання.
Флудара® протипоказана тим пацієнтам, якімають підвищену чутливість до цього препарату або його компонентів, пацієнтам із порушенням функції нирок, у яких швидкість кліренса креатині ну становить менше 30 мл/хв, та пацієнтам з декомпенсованою гемолітичною анемією.
Флудара® протипоказана під час вагітності та в період лактації.
Передозування.
Застосування великих доз препарату Флудара® супроводжувалися необоротним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, комута смерть. Великі дози препарату можуть стати причиною появи тяжкоїтромбоцит опенії та нейтропенії, обумовлені ураженням кісткового мозку.
Специфічний антидот при передозуванні препарату Флудара® невідомий. Лікування полягає в припиненні застосування чи підтримуючій терапії.
Особливості застосування.
Діти
Безпечність та ефективність дії препарату Флудара®у дітей не встановлені.
Нейро токсичність.
При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз пацієнтам із гострим лейкозом лікування препаратом Флудара®супроводжувалося серйозними неврологічними побічними реакціями, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21 – 60 днів від моменту отримання останньої дози. Таке тяжке ураження центральної нервової системи виникло у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньо венно дози, що приблизно учотири рази перевищували (96 мг/м2/день протягом 5-7 днів) дозу, рекомендовану для лікування. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ і НЗЛ низького ступеня злоякісності, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (≥1/10000 - <1/1000) (кома, судоми й тривожне збудження) або були непоширеними (≥ 1/1000 - <1/100) (сплутаність свідомості).
На підставі досвіду пост маркетингового застосування препарату повідомлялось про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чипізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.
Вплив тривалого приймання препарату Флудара®на центральну нервову систему невідомий. Проте в деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто, коли проводилося до 26 курсів лікування. Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічної побічної дії.
Ослаблений стан здоров’я.
Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препаратФлудара® з обережністю та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцит опенія, анемія та/або гранулоцит опенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, ванамнезі. Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку захворювань, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, необхідно розглянути питання про призначення профілактичної терапії.
Мієлосупресія.
Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцит опенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара®. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося за участю пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13днів (від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів – 16 днів (від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування, внаслідок хвороби або внаслідок попереднього лікування, яке спричиниломієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хочамієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, введенняфлударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.
Флудара® є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливою вираженою токсичною побічною реакцією. Пацієнтів, які лікуються препаратом Флудара®, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та не гематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцит опенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферійної крові. Повідомлялось про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку в дорослих, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значущих епізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.
Прогресу вання хвороби.
Існують повідомлення про прогресу вання або трансформацію ХЛЛ (наприклад, синдром Ріхтера).
Реакція “трансплантат проти хазяїна", пов’язанаіз переливанням крові.
Реакція “трансплантат проти хазяїна” (реакція на компоненти крові (імунокомпетентні лімфоцити) організма “хазяїна") спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують препаратом Флудара®. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізувати ризик розвитку реакції“трансплантат проти хазяїна” пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом Флудара®, необхідно переливати тільки опромінену кров.
Рак шкіри.
Повідомлялося про погіршення або рецидив уражень раку шкіри у пацієнтів з таким діагнозом, а також початок розвитку раку шкірипід час або після лікування препаратом Флудара®.
Синдром лізису пухлини.
Повідомлялося про синдром лізису пухлини в пацієнті віз великою пухлинною масою. Оскільки застосування препарату Флудара®може асоціюватися з такою реакцією вже на першому тижні лікування, необхідно вжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.
Ауто імунні явища.
Було зареєстровано, що, незалежно від будь-якихауто імунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування препаратом Флудара® можуть виникати ауто імунні явища, що загрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад, ауто імунна гемолітична анемія, ауто імунна тромбоцит опенія, тромбоцит опенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флудара® розвивався рецидив гемолітичного процесу.
Пацієнтам, які отримують курс лікування препаратомФлудара®, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак гемолізу. У разі його виявлення рекомендується припинити лікування. Вразі виникнення ауто імунної гемолітичної анемії най поширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосуванняглюкокортикоїдних препаратів.
Знижена функція нирок.
Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмі корелює із кліренсом креатині ну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренскреатині ну нижче 70 мл/хв).
Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно вводити препарат Флудара® з обережністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеню тяжкості (кліренс креатині ну перебуває в межах 30 - 70мл/хв.) дозу препарату слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування препаратом Флудара®протипоказане, якщо кліренс креатині ну становить менше 30 мл/хв.
Особи літнього віку.
Оскільки дані щодо застосування препарату Флудара®для лікування осіб літнього віку (старше 75 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів.
Контрацепція.
Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов’язковоповинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та не менше 6місяців після його припинення.
Щеплення.
Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під часта після лікування препаратом Флудара®.
Повторне лікування після початкового лікування препаратом Флудара®.
При лікуванні пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на первинну терапію препаратом Флудара®, євисока ймовірність знову досягти відповіді на лікування при моно терапії цим препаратом. Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флудара®на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратомФлудара®, оскільки більшість пацієнтів, які були стійкими долі кування Флударою®, продемонстрували також стійкість до терапіїхлорамбуцилом.
Вагітність та лактація.
Досвід застосування препарату в період вагітності улюдей дуже обмежений, проте він підтверджує результати дослідженьембріотоксичності у тварин, що показали ембріотоксичну та/або тератогенну дії. Це свідчить про значний ризик для людей при прийманні рекомендованих терапевтичних доз. Дані до клінічних досліджень на щурах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.
Повідомлялося про один випадок застосування препарату Флудара®на ранньому терміні вагітності, що призвело до скелетних та серцевих вад розвитку новонародженого.
Препарат Флудара® не можна застосовувати під час вагітності, оскільки він може негативно впливати на плід.
Невідомо, чи виділяється даний препарат у материнське молоко людини.
Проте дані до клінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфатта/або метаболіти проникають із материнської крові в молоко.
Зважаючи на це, на період лікування препаратомФлудара® годування груддю необхідно припинити.
Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Застосування препарату Флудара® може знижувати здатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскільки спостерігалися втома, слабкість або порушення зору. Реакції можуть значно знижуватися внаслідок недостатньої тривалості сну, індивідуальної чутливості або дозування.
Несумісність.
Розчин препарату для внутрішньо венного введення неповинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами.
Не застосовно по відношенню до таблеток.
Інструкції щодо використання.
Будь-які маніпуляції з препаратом Флудара®не повинні проводитися медичним персоналом, якщо вони є вагітними жінками.
Препарат Флудара® повинен бути підготовлений для парентерального застосування шляхом асептичного додавання стерильної води для ін’єкцій. Після розведення в 2 мл стерильної води для ін’єкційтвердий брикет має повністю розчинитися за 15 сек або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також натрію гідроксид для корекції рН до 7,7. Значення рН для готового препарату може коливатися від 7,2 до 8,2. Під час клінічних досліджень препарат розводився в 100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози або 0,9 % натрію хлориду.
Під час приготування та роботи з розчином препаратуФлудара® слід дотримуватися надзвичайно обережності. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння препарату на шкіру в разі пошкодження флакону чи будь-якого іншого випадкового пролиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив вочі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляння лікарського засобу у дихальні шляхи.
Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодо належного використання та утилізації. Слід також дотримуватися відповідних директив відносно використання та утилізації цитотоксичних лікарських засобів. Розлитий препарат або його залишки мають бути утилізовані шляхом спалення.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
У клінічних дослідженнях при застосуванні препаратуФлудара® разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався високий відсоток фатального легеневого токсикозу, що виходить за межі допустимих побічних реакцій. Зважаю чина це, не рекомендується застосовувати препарат Флудара® в комбінації з пентостатином.
Терапевтична дія препарату може зменшитися при прийманні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.
У клінічних дослідженнях одночасне вживання їжі нечинило суттєвого впливу на фармакокінетичні параметри препарату Флудара®після перорального застосування.
Показано, що при застосуванні препарату Флудара®в комбінації з цитарабіном може збільшуватися внутрішньоклітинна концентрація та внутрішньоклітинна дія Ара-ЦТР (активного метаболіту цитарабіну) улейкемічних клітинах. Не спостерігалося жодного впливу на концентрацію Ара-Ц вплазмі і швидкість елімінації Ара-Ц.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (не вище 30º С).
Термін придатності препарату Флудара®, що зберігається як ліофілізований твердий брикет у скляних флаконах, становить 3роки при температурі не вище 30º С. Розчин препарату, що готовий до застосування, повинен бути використаний не пізніше 8 годин після приготування. Препарат не містить жодних протимікробних консервантів. Слід уважно дотримуватися умов стерильності приготовлених розчинів. Источник
Термін придатності таблеток - 2 роки при температурі не вище 30 º С.