ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦИСПЛАТИН- МІЛІ
(CISPLATIN- MILI)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: цисплатин; цис-діамінодихлороплатин (ІІ);
основні фізико-хімічні властивості: стерильний гіпотонічний прозорий безбарвний розчин;
склад: 1 мл розчину містить 0,5 мг цисплатину;
допоміжні речовини: манітол, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X A01.
Фармакологічні властивості.
Фармокодинаміка. Цисплатин являє собою сполуку платини, в якій активний тільки цис-ізомер. Очевидно, він зв’язується з ДНК і утворює внутрішньо- таміж спіральні зшивки, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК. Крімтого, меншою мірою цисплатин інгібує синтез білка і РНК. Препарат не має фазової специфічності відносно клітинного циклу.
Фармакокінетика. Цисплатин накопи чується в нирках, печінці, тонкому кишечнику і яєчках. Препарат не проникає через гематоенцефалічнийбар" єр, тому концентрація його у спинномозковій рідині невелика, хоча значна кількість може виявлятися у внутрішньо мозкових пухлинах. У дослідження хна тваринах було показано, що препарат добре накопи чується у тканинах яєчниківі матки.
Після внутрішньо венного введення зниження рівня у плазмі відбувається двофазово. Початкова фаза швидка з часом напів виведення 25 - 49 хв, а за нею йде тривала фаза з часом напів виведення 2 - 4 дні. Така тривалість фази виведення, очевидно, обумовлена високим ступенем зв’язування з білком. Зазвичай понад 90% препарату зв’язується з білками плазми, але при повільному внутрішньо венномувливанні ступінь зв’язування може збільшитися. Препарат екскретується переважно нирками. Приблизно 15 - 25% дози виводиться швидко (головним чином у вигляді незміненої речовини) у перші 2 - 4 год і 20 - 75% - у перші 24 год. Цисплатин, що залишився, зв’язується з тканинами і білками плазми крові.
Показання для застосування. Можливе застосування цисплатину як длямоно терапії, так і в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування:
- метастатичних несеміномних пухлин яєчка;
- розповсюдженого рефрактерного раку яєчників;
- рефрактерного раку сечового міхура у стадії поширення;
- рефрактерного плоско клітинного раку голови та шиї.
Спосіб застосування та дози.
1. Моно терапія у дорослих і дітей
Типові дози і схеми введення такі: 50 - 100 мг/м2 у вигляді одноразової внутрішньо венної інфузії протягом 6 - 8 год кожні 3 - 4 тижні; або повільне внутрішньо венне вливання 15 - 20 мг/м2 щодня протягом 5днів кожні 3 - 4 тижні.
Доза повинна бути зменшена у хворих з пригніченням функції кісткового мозку.
У складі препарату відсутні антимікробні речовини. Для зменшення ризику бактеріального забруднення рекомендується розводити препарат безпосередньо перед використанням і розпочинати вливання суміші якнайшвидше після її приготування. Інфузію слід завершити протягом 24 год після приготування розчину, а препарат, що залишився, знищити.
Комбінована терапія
Цисплатин звичайно використовується у комбінованій терапії з такимицито токсичними препаратами:
для лікування раку яєчка: вінбластин, блеоміцин, актиноміцин D;
для лікування раку яєчників: циклофосфамід, доксорубіцин, гексаметилмеламін, фтор урацил;
для лікування раку голови і шиї: блеоміцин і метотрексат;
3. Подальше лікування цисплатином
Повторні курси введення цисплатину не слід починати доти, поки:
а) рівень креатині ну сироватки не знизиться до 140 мкмоль/л та/аборівень сечовини плазми - до 9 ммоль/л;
б) кількість формених елементів циркулюючої крові не досягне прийнятого рівня (тромбоцити не менше 100 000 у мм3, лейкоцити не менше 4 000 умм3).
Слід зняти базальну аудіо граму і періодично обстежувати хворих напредмет погіршення слуху.
4. Порушення функції печінки
Клінічні дослідження показали високий рівень поглинання цисплатинупечінкою. Відзначалося підвищення рівня АСТ і лужної фосфатази з клінічними ознаками токсичної дії на печінку. Цисплатин слід застосовувати з обережністю ухворих з порушенням функції печінки.
5. Ниркова недостатність.
Для цисплатину характерне високе накопичення у тканині нирок ідозозалежна та кумулятивна нефро токсичність. Він виводиться в основному зсечею. При нирковій недостатності час напів виведення цисплатину подовжується, арівні його в плазмі значно підвищуються.
Слід дотримуватися обережності у хворих з нирковою недостатністю. Цисплатин протипоказаний хворим з рівнем креатині ну сироватки понад 200мкмоль/л. Повторні курси не рекомендуються доти, поки рівень креатині ну не знизиться до 140 мкмоль/л, а рівень сечовини крові - до 9 ммоль/л.
Слід проводити адекватну гідратацію хворих до і протягом 24 год після введення цисплатину для забезпечення нормального діурезу і зниженнянефротоксичності.
Введення
а) Гідратація до введення препарату. Гідратацію проводять внутрішньо веннимвливанням 2 л розчину 5% глюкози у фізрозчині (1/2 - 1/3) протягом 2 - 4 год.
б) При введенні. Цисплатин для ін’єкцій слід додати до 1 л фізрозчину івливати протягом необхідного часу.
в) Гідратація після лікування. Слід підтримувати адекватну гідратацію ідіурез протягом 24 год після введення препарату.
Побічна дія. Тяжка нудота і блювання звичайно починаються через 1- 4 год після лікування і можуть тривати до одного тижня. Це може зумовити припинення лікування.
Нефро токсичність, кумулятивна і дозозалежна, є фактором, який обмежує застосування препарату. При повторних курсах лікування препаратом ниркова недостатність стає тривалішою і тяжчою. Може виникати легка мієло токсичність якз лейко-, так і з тромбоцит опенією, а пізніше – з анемією. Ці побічні ефекти, як правило, минають після припинення лікування.
У хворих, які одержували цисплатин, відзначалися переважно такіанафілактоїдні реакції: набряк обличчя, запаморочення, тахікардія, шкірні висипання і гіпотонія. Реакції зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після введення цисплатину і можуть зникати після внутрішньо венного введення адреналіну, кортикостероїдів та/або антигістамінних засобів.
Шум у вухах та/або втрата слуху в діапазоні високих частот (> 4000Гц) можуть спостерігатися у 10 - 30% хворих. Тяжчий перебіг ото токсичності може спостерігатися у дітей. Під час лікування слід пильно контролю вати функцію слуху.
Можливий розвиток гіпомагнезіємії і гіпокальціємії, які проявляютьсям”язовою збудливістю або спазмами, тремором, карпопедальними спазмами та/або тетанією. Може розвинутися гіперурикемія, особливо при застосуванні доз вище 50мг/м2. Пікові рівні сечової кислоти відзначаються через 3 - 5 днівпісля застосування препарату. Для зменшення сироваткового рівня сечової кислоти може застосовуватися алопуринол.
Периферичні нейропатії проявляються парестезіями, арефлексією тавтратою вібраційної чутливості, особливо в тих випадках, коли цисплатинпризначається у високих дозах або частіше, ніж рекомендовано. Ці нейропатіїможуть бути необоротними.
Нефро токсичність проявляється порушенням зору і сприйняття кольору. Повідомлялося про розвиток невриту зорового нерва після застосуванняцисплатину.
Протипоказання. Цисплатин протипоказаний хворим з тяжкою нирковою недостатністю, порушенням слуху, пригніченням кісткового мозку, під час вагітності і лактації, хворим з гіперчутливістю до цисплатину та платиновміснихпрепаратів в анамнезі.
Передозування. При передозуванні посилюються побічні реакції. Лікування симптоматичне.
Особливості застосування. Цисплатин слід застосовувати тільки під постійним спостереженням лікаря, який має досвід терапії цито токсичними препаратами, ітільки у тих випадках, коли потенційна користь від застосування терапіїкарбоплатином переважає можливий ризик. Необхідно мати в розпорядженні відповідні приміщення та засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.
Перед початком терапії, а потім перед введенням наступних доз необхідно контролю вати такі параметри: функцію нирок, включаючи рівень клуб очковоїфільтрації, азот сечовини крові, креатинін сироватки і кліренс креатині ну, електроліти для виявлення гіпомагнезіємії або гіпокальціємії; функцію слуху; рівні еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів; функцію печінки і неврологічний статус.
Хворих, які одержують цисплатин, слід пильно спостерігати на випадок можливих анафілактоїдних реакційю Для лікування реакцій такого типу завжди потрібно мати медикаменти і необхідне обладнання.
Застереження
Нефро токсичність. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність єосновним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше відзначаються падіння рівня клуб очкової фільтрації, яке проявляється підйомом рівня креатині ну сироватки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку. Гідратація до і після лікування може зменшити нефро токсичність. Перед введенням наступної дози необхідно переконатися у нормалізації функції нирок.
Мієлосупресія. Гематологічна токсичність також є дозозалежною і кумулятивною. Найменші рівні циркулюючих тромбоцитів і лейкоцитів у більшості випадків відзначаються між 18 і 23 днями (діапазон від 7,3 до 45 днів). У більшості хворих ці рівні нормалізуються через 39 днів (діапазон від 13 до 62днів). Лейкопенія і тромбоцит опенія вираженіші при дозах понад 50 мг/м2.
Наступні курси цисплатину не слід починати, поки рівень тромбоцитів не перевищить 100 000 в мм3, а рівень лейкоцитів - 4 000в мм3.
Анемія. У значної кількості хворих відзначається анемія (зниження гемоглобіну більше, як на 2 г %) - звичайно після декількох курсів лікування. Утяжких випадках може знадобитися переливання еритромаси.
Повідомлялося, що терапія цисплатином призводить до розвитку гемолітичної анемії з позитивною прямою реакцією Кумбса. Подальші курси лікування цисплатином можуть спричинятися посилення гемолізу у чутливих осіб.
Нудота і блювання. Виражена нудота і блювання спостерігаються майже увсіх хворих, які одержують цисплатин, а в окремих випадках ці симптоми настільки сильні, що виникає необхідність знизити дозу або припинити лікування.
Ото токсичність. Ото токсичність кумулятивна і розвивається, в основному, при застосуванні високих доз. Ознаками ото токсичності, які часто спостерігалися, були шум у вухах або зниження здатності чути нормальну мову. Шум у вухах, триваючи від декількох годин до 1 тижня після припинення лікування, звичайно минає. Втрата слуху в діапазоні частот 4000 - 8000 Гц можебути одно- або двобічною. Частота і тяжкість такого ураження слуху підвищуються при повторних курсах, а тяжкі ураження можуть бути необоротними. З метою запобігання симптомам ото токсичності слід контролю вати функцію слуху.
Гіпомагнезіємія і гіпокальціємія. Гіпомагнезіємія розвивається часто і, можливо, є наслідком ушкодження ниркових канальців, що призводить до втрати іонів магнію. Можливий розвиток вторинної гіпокальціємії з тетанією. Важливий контроль електролітів.
Нейро токсичність. Після тривалої терапії цисплатином можуть розвинутися периферичні нейропатії, ортостатична гіпотонія, мі астенічні синдроми, судоми і порушення зору. При появі цих симтпомів рекомендується припинити лікування.
Анафілаксія. В окремих випадках після терапії цисплатиномвідзначалися анафілактоїдні реакції. Особливого ризику зазнають хворі з атопієюв сімейному анамнезі.
Вагітність і лактація
Було доведено, що цисплатин має мутагенну дію в культурі бактерій івикликає хромосомні аберації у клітинах тварин. У мишей цисплатин виявляєтератогенну та ембріотоксичну дію. Застосувати цисплатин у вагітних жінок не рекомендується. У жінок дітородного віку слід проводити адекватну контрацепцію, а цисплатин у жінок дітородного віку повинен використовуватися тільки у тих випадках, коли очікуваний корисний ефект перевищує ризик такої терапії. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати про можливу шкідливу дію на плід.
Невідомо, чи виділяється цисплатин з грудним молоком, однак у зв”язку зможливим ризиком для новонародженого рекомендується припинити годування груддюпід час проведення терапії цисплатином.
Запобіжні заходи при поводженні з препаратом
Як і інші протипухлинні препарати, цисплатин повинен розводити підготовлений персонал. Розведення слід проводити в спеціально призначеній зоні (бажано в ламінарній шафі для роботи з цито токсичними речовинами). При роботі зцисплатином слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі. При випадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно ретельно промити водою з милом. При вагітності працювати зтакими цито токсичними препаратами, як цисплатин, заборонено.
Рекомендується використовувати шприци типу Luer-Lock. Для мінімізації тиску і запобігання утворенню аерозолей слід використовувати голки з широким просвітом каналу. Утворення аерозолей можна також зменшити, використовуючи впроцесі приготування розчину голки з клапанами. Предмети, якими користувалисяпри приготуванні розчину цисплатину, або продукти життєдіяльності людини слід знищувати, вкладаючи їх у подвійні поліетиленові пакети і спалюючи при температурі 1100°С.
Заходи, яких треба вжити, якщо препарат розлився, тадля знищення залишків
При виникненні витоку обмежити доступ до забрудненого місця. Одягнути дві пари рукавичок (латексна гума), респіраторну маску, захисний халаті захисні окуляри. Обмежити межі поширення пролитої рідини шляхом накриття її підходящим матеріалом, таким як абсорбуюча тканина або абсорбуючі гранули. Пролитий розчин також можна обробити 5% розчином гіпохлориту натрію. Зібрати абсорбуючий матеріал та інше сміття з місця витоку і покласти в герметичний пластиковий контейнер з відповідним маркуванням. Цитотоксичні відходи повинні розглядатися як небезпечні або токсичні і мати чітке позначення “Цитотоксичні відходи для спалювання при 1100°С”. Відходи повинні спалюватися при температурі 1100°С протягом не менше 1 сек. Промити місце, де був розлитий препарат, великою кількістю води.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Комбінована терапія цисплатином та іншимимієлосупресивними препаратами може вимагати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту. Через можливе порушення функції нирок рекомендується уникати терапії цисплатином у хворих, які одержуютьаміно глікозидні антибіотики або інші нефротоксичні засоби.
Цисплатин взаємодіє з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци, катетери, набори для внутрішньо венного введення препаратів, які містять алюміній, не повинні використовуватися для введення цисплатину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 15 до 25°С. Не охолоджувати. Берегти від світла. Тільки для одноразового застосування. Знищувати залишки препарату. Источник
Термін придатності - 2 роки.