ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗОМЕТА®
(ZOMETA®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: zoledronic acid;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;
склад: 5 мл концентрату містять 4,264 мг кислоти золедроновоїмоногідрату, що відповідає 4 мг кислоти золедронової (безводної);
допоміжні речовини: манітол, натрію цитрат, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Біс фосфонати. Код АТС М 05 ВА 08.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до нового класу біс фосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним з найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичноїкісткової резорбції.
Селективна дія біс фосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що приводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні нез’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислотаінгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.
Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції золедронова кислота має пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Цевказує на те, що золедронова кислота може мати анти метастатичні властивості.
In vivo - ингібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє наструктуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.
In vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект зіншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8, і 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнті віз метастазами в кістках не залежали від дози.
Після початку інфузії золедронової кислоти, плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10% піка через 4 год. і <1% піка через 24 год., з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1% піка до другої інфузії препарату на 28-й день.
Внутрішньо венно введена золедронова кислота виводиться трифазово: швидке двофазове виведення з великого кола кровообігу, зперіодом напів виведення t1/2 альфа 0,24 і t1/2 бета 1,87год., за яким відбувається фаза тривалої елімінації з кінцевим періодомнапів виведення t1/2 гама 146 год. Після застосування багаторазових доз даного препарату, застосовуваного кожні 28 днів, накопичення його в плазміне спостерігалося. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді через нирки. Протягом перших 24 годин, 39 ± 16% введеної дози виводиться з сечею, у той час як залишок переважно зв’язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини залишки дози повільно повертаються до системної циркуляції і виводяться нирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, на нього також не впливають стать, вік, раса людини та маса тіла. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв. веде до 30% зменшення концентрації золедроновоїкислоти у кінці інфузії, але не має впливу на криву концентрації.
Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих нагіперкальціємію, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю. Золедроновакислота не інгібує ензим Р 450 людини in vitro, не підлягає біо трансформації, заданими експерементальних досліджень < 3% введеної дози виводиться з фекаліями, даючи підставу думати, що функціональний стан печінки суттєво невпливає на фармакокінетику золендронової кислоти.
Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентами крові, її зв’язування з білками плазми досить низьке (приблизно 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти у сироватці.
Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно пов’язаний з кліренсом креатині ну, нирковий кліренс - 75 ± 33% кліренсу креатині ну, що показує 84 ± 29мл/хв (рівень від 22 до 143 мл/хв) у 64 хворих з пухлинами. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатині ну від 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня недостатність) відносний кліренсзоледронату буде 37% або 72% відповідно. Однак обмежені дані щодо хворих згострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв).
Показання для застосування.
Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною.
Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, з ураженнями кісток (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії).
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовують внутрішньо венно.
Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток
Для дорослих. Рекомендована доза при профілактиці симптомів з боку кісткової тканини у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток - 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається увигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньо венної інфузії 1 раз на 3-4 тижні.
Пацієнти також потребують призначення препаратів кальцію внутрішньо вдозі 500 мг та 400 МО вітаміну Д на кожний день.
Лікування гіперкальціємії, пов’язаної зі злоякісною пухлиною
Для дорослих. Рекомендована доза при гіперкальціємії (рівень кальцію в сироватці, що коригується альбуміном, ≥ 12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л) становить 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається увигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньо венної інфузії.
Перед введенням Зомети треба оцінити рідинний баланс пацієнта тапереконатись у тому, що він адекватно гідратований.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною. Лікуваннягіперкальціємії у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе лишепісля оцінки ризику і користі лікування.
Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з рівнем креатині нув сироватці > 400 мікромоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам зрівнем креатині ну в сироватці < 400 мікромоль/л або < 4,5 мг/дл особливийрежим дозування не потрібний.
Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток. При початковому лікуванні Зометою пацієнтів із множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини, повинні бути визначені рівні креатині ну в сироватці і кліренс креатині ну. Зомета не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок, кліренскреатині ну < 30 мл/хв.
Пацієнтам з метастазами в кістки та порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, кліренс креатині ну від 30до 60 мл/хв, рекомендуються такі дози Зомети:
| Початковий рівень кліренсу креатині ну (мл/хв)
| Рекомендована доза Зомети
|
| > 60
| 4,0 мг
|
| 50 - 60
| 3,5 мг*
|
| 40 - 49
| 3,3 мг*
|
| 30 - 39
| 3,0 мг*
|
Після початку терапії, рівень креатині ну в сироватці слід вимірювати перед введенням кожної дози Зомети, а лікування слід припинити, якщо функція нирок погіршиться. У клінічних випробуваннях, погіршення функції нирок визначається таким чином:
Для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатині на в сироватці (< 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 0,5 мг/дл;
Для пацієнтів з ненормальним початковим рівнем креатині на в сироватці (> 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 1,0 мг/дл.
Лікування Зометою слід відновлювати у тій самійдозі, що і до переривання лікування.
Інструкції щодо приготування зменшених доз Зомети. Візьміть відповідний об’єм необхідного рідкого концентрату :
4,4 мл для дози 3,5 мг
4,1 мл для дози 3,3 мг
3,8 мл для дози 3,0 мг
Взяту кількість рідкого концентрату слід розвестив 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Дозуслід вводити у вигляді разової внутрішньо венної інфузії протягом щонайменше 15хвилин.
Перед застосуванням охолодженого розчину необхідно попередньо дати йому відстоятися при кімнатній температурі.
Побічна дія. Побічні реакції класифіковані за частотою випадків їх проявів: дуже часто (=> 1/10), часто (=>1/100, <1/10), іноді (=>1/1000, <1/100), рідко (=> 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія; іноді - тромбоцит опенія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.
Порушення з боку нервової системи: часто - головний біль; іноді -запаморочення, парестезії, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор.
Порушення з боку психіки: іноді - занепокоєння, порушення сну; рідко -сплутаність свідомості.
Порушення зорової функції: часто -кон’юнктивіти; іноді - помутніння зору; дуже рідко - увеїт, епісклерит.
Порушення збоку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.
Порушення з боку системи дихання: іноді - диспное, кашель.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипання (включаючиеритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.
Порушення збоку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; іноді - м’язові судоми.
Порушення збоку серцево-судинної системи:іноді – гіпертензія, гіпотензія; рідко - брадикардія.
Порушення збоку нирок та сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
Порушення збоку імунної системи: іноді- реакції гіпер чутливості; рідко - ангіо невротичний набряк.
Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: часто -пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання іприпливи крові до обличчя); рідко - астенія, периферичний набряк, реакції умісці ін’єкції (включаючи біль, подразенння, припухлість, затвердіння), біль угрудях, збільшення ваги тіла.
Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто -підвищення рівня креатині ну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді -гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.
Незважаючи на те, що при застосуванні Зометибронхостеноз не спостерігався, застосування інших біс фосфонатів у пацієнтів-астматиків, чутливих до ацетил саліцилової кислоти, було пов’язано збронхостенозом.
Спостереження після продажу. Про випадкиостеонекрозу (переважно щелеп) повідомлялося переважно для ракових хворих, яких лікували біс фосфонатами, у тому числі Зомета (рідкісні). У більшості з цих пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, у тому числі остеомієліт, і більшість повідомлень стосувалася ракових хворих після видалення зубів або інших стоматологічних хірургічних операцій. Остеонекроз щелеп був спричинений багатьма добре відомими факторами ризику, у тому числі діагностований рак, супутня терапія (напр., хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (напр., анемія, коагулопатія, інфекція, попередні захворювання ротової порожнини). Хоча причинний зв’язок не був установ лений, найкраще було буникати стоматологічної хірургічної операції, оскільки одужання може бути дуже тривалим (див. розділ 4.4 “Особливі попередження та застереження під час використання”). У дуже рідкісних випадках гіпотонія призводила до непритомності або судинної недостатності, переважно у пацієнтів з основними факторами ризику.
Протипоказання. Препарат Зомета для інфузії протипоказаний вагітним та жінкам, які годують груддю, пацієнтам із клінічно вагомою гіперчутливістю дозоледронової кислоти, інших біс фосфонатів або будь-яких компонентів, що входятьдо складу лікарської форми Зомети.
Передозування. Відсутні дані про гостру інтоксикацію при застосуванні Зомети. Необхідно з особливою увагою спостерігати за пацієнтами, які одержували дози, що перевищують рекомендовані. У разі клінічно значущоїгіпокальціємії зворотний ефект може бути досягнутий інфузією глюконату кальцію.
Особливості застосування. До призначення Зомети пацієнти повинні бути обстежені, щоб гарантувати, що вони відповідно гідратовані.
Стандартні метаболічні параметри, пов’язані згіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфату і магнію, а також креатині ну в сироватці повинні бути ретельно перевірені після початку терапії Зометою. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія може знадобитисякороткочасна додаткова терапія. Не ліковані пацієнти з гіперкальціємією мають деякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідно ретельно проводити моніторинг функції нирок.
Пацієнти з НСМ та ознаками погіршення функції нирок повинні бути ретельно обстежені щодо того, чи переважає потенційна користь тривалого лікування Зометою можливий ризик.
При прийнятті рішення про лікувння пацієнтів з метастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту лікування настає через 2 - 3 місяці.
Були повідомлення щодо ниркових дисфункційпов’язаних з біс фосфонатами. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли Зомети або інших біс фосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні Зомети в дозі 4 мг протягом не менш 15хвилин ризик зменшується, погіршення функції нирок усе ще може відбуватися.
Підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають Зомету в рекомендованих дозах для запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом.
Перед прийомом кожної дози Зомети необхідно оцінювати у пацієнтів рівні креатині ну в сироватці. Після початку лікування пацієнтам з метастазами в кістки і з незначним або помірним порушенням функції нирок, рекомендуються нижчі дозиЗомети. У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, приймання Зомети можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатині ну повернеться до початкового значення в межах 10% від початкової величини.
Через можливий вплив біс фосфонатів, у тімчислі Зомета, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (в клінічних випробуваннях визначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з HCM та > 265 мкмоль/л або > 3,0 мг/дл для пацієнтів з ракомта метастазами в кістки, відповідно) на початку і лише обмеженимифармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю напочатку (кліренс креатині ну < 30 мл/хв.), застосування Зомета у пацієнтів зтяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.
Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, ніякі певні рекомендації не можуть бути зроблені для цієї категорії пацієнтів.
Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів зризиком розвитку серцевої недостатності.
Повідомлялося про остеонекроз щелепи в онкологічних хворих, лікування яких включало біс фосфонати. Багато хто з цих пацієнтів також отримував хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість повідомлених випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами типу видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.
У пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування біс фосфонатами повинно проводитися обстеження ротової порожнини з відповідною профілактичною стоматологією.
Під час лікування ці пацієнти повинні, по можливості, уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких під час терапії біс фосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, немає даних, які дають можливість припустити, чи зменшить припинення лікування біс фосфонатами ризик остеопорозу щелепи. Клінічне рішення лікаря повинно керуватися планом ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки користі і ризику.
У дослідженнях після продажу для пацієнтів, які приймали біс фосфонати, повідомлялося про сильний, а інколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Однак, такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія ліків включає Зомету (золедронова кислота). Час появи симптомів займає від одного днядо кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптомипослаблювались після припинення лікування. В цій категорії пацієнтів симптоми поверталися після відновлення лікування тим самим препаратом або іншимбіс фосфонатом.
Застосування у періоди вагітності та лактації. Оскільки відсутній досвід застосування препарату під час вагітності, Зомета не рекомендується для лікування вагітних жінок. Невідомо, чи екскретується Зомета з молоком, тому препарат не призначається жінкам, які годують груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і використовувати механізми не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведенні клінічних досліджень препарат Зомета призначався паралельно з іншими протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками і аналгетиками. Не було виявлено клінічних наслідків, які могли б вказувати на взаємодію препаратів. Золедронова кислотане виявляє помітного зв’язування з білками плазми та ензимом Р 450 у людини invitro, однак за належною формою клінічне дослідження взаємодії препаратів не проводилося. Рекомендується з особливою обережністю призначати біс фосфонати, такі як Зомета, паралельно з аміноглікозидами, оскільки одночасне застосування препаратів може призводити до більш тривалого, ніж необхідно, зниження рівня кальцію в сироватці. Треба бути обережними при призначенні Зомети та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагнезіємії при застосуванні препарату.
У хворих на мієлому ризик дисфункції нирок може підвищуватися, коливнутрішньо венні біс фосфонати типу Зомета застосовуються рaзом з талідомідом.
Умови та термін зберігання. Термін придатності - 3 роки.
Після повного розведення в 100 мл фізіологічного розчину чи 5% розчині глюкози препарат стабільний 24 год. при температурі 2-80С. Источник
Після асептичного розчинення і розведення бажано використовувати готовий до застосування продукт негайно. У разі неможливості негайного застосування препарату, тривалість і умови зберігання до моменту застосування цілком покладені на відповідальність медичного персоналу. Загальний час від початку розведення, зберігання в холодильнику при температурі від 2 до 8°С до закінчення застосування не повинен перевищувати 24 год.