ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕНДОКСАН® 200 мг, ЕНДОКСАН® 500 мг, ЕНДОКСАН® 1 г
(ENDOXAN® 200 mg,ENDOXAN® 500 mg, ENDOXAN® 1 g)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: циклофосфамід,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;
основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;
склад: 1 флакон Ендоксану® містить у вигляді порошку для приготування розчину для ін’єкцій:
| Ендоксан
| 200 мг
| 500 мг
| 1 г
|
| Циклофосфаміду моногідрату, що відповідає циклофосфаміду безводному
| 213,8 мг
200 мг
| 534,5 мг
500 мг
| 1069,0 мг
1000 мг
|
Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілу вальнісполуки. Циклофосфамід. Код АТС L01A А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером –альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії міжйого алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.
Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також зіншими алкіл антами.
Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньо венної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентраціїциклофосфаміду і його метаболітів в плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.
Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується invivo.
Час напів виведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.
Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.
Рівні у крови після внутрішньо венного і орального дозування є біоеквівалентними.
Показання для застосування. Ендоксан® застосовується длямоно- або полі хіміотерапії при лікуванні
- лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;
- злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогрануломатоз), неходжкінских лімфом, плазмоцитоми;
- великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;
- прогресуючих “автоімунних захворювань”, такихяк ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певнітипи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.
Ендоксан® застосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.
Спосіб застосування та дози. Внутрішньо венна інфузія.
Ендоксан® може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально.
Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дозування:
для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3до 6 мг/кг маси тіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м2площі поверхні тіла);
для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кгмаси тіла (еквівалентне від 400 до 600 мг/м2 площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;
для переривчастого лікування з високою дозою, наприклад від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1600 мг/м2площі поверхні тіла), або зі ще більшою дозою (наприклад, при кондиціонуванні перед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.
Приготування розчину
Для приготування розчину для ін’єкцій фізіологічний розчин додають до сухої речовини в таких кількостях:
| Ендоксан®
| 200 мг
| 500 мг
| 1 г
|
| Суха речовина,
| 213,8 мг
| 534,5 мг
| 1069,0 мг
|
| що відповідає
| | | |
| циклофосфаміду безводному
| 200 мг
| 500 мг
| 1000 мг
|
| Фізіологічний розчин
| 10 мл
| 25 мл
| 50 мл
|
Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.
Розчин придатний для внутрішньо венного призначення, прицьому найкраще проводити ін’єкцію у вигляді внутрішньо венної інфузії. При короткотерміновому внутрішньо венному вливанні розчин Ендоксану®додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину декстрози до загального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2годин, залежно від об’єму.
Наступні рекомендації відносно дозування можутьвикористовуватись для моно терапії циклофосфамідом. При спільному призначенні інших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дозиабо подовження пауз у лікуванні препаратом.
Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку:
| Число лейкоцитів (мкл)
| Число тромбоцитів (мкл)
| Дозування
|
| > 4000
| > 100 000
| 100% від запланованої дози
|
| 4000 – 2500
| 100 000 – 50 000
| 50% від запланованої дози
|
| < 2500
| < 50 000
| Підбір дозі до нормалізації показників або прийняття окремого рішення
|
Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю
Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл і на 50 % при швидкостігломерулярній фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводитиз організму за допомогою діалізу.
Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення числа формених елементів крові.
Слід приділяти увагу достатньому прийому рідини, атакож призначенню уропротектора уромітексан.
Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном®, залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.
Кров і кістковий мозок
Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцит опенія і анемія. Взагалі слід враховувати настання лейкоцитопенії з пропасницею або без неї іризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцит опеніїз підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати в пацієнтів, яких перед цім лікували за допомогою хіміо- і/або радіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватисявідповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.
Шлунково-кишковий тракт
Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок спостерігаються з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні коліти.
Нирки і еферентний сечовий тракт
Після виділення в сечу метаболіти циклофосфамідуспричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікро гематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дозі, при лікуванні Ендоксаном® і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, алеможе статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося прогеморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а також можливість склерозу сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкою побічною дієюпри застосуванні високих доз.
Примітка. Лікування уромітексаном або прийом великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.
Статевий тракт
Завдяки своєї алкілуючий дії циклофосфамід, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.
Печінка
Рідко повідомлялось про порушення функції печінки, які виявлялись через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова глутамощавлевооцтова трансаміназа, сироватковаглутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл-транспептидаза, лужна фосфатаза, білірубін).
Об літеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогеннійтрансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідкаспостерігалось у пацієнтів з а пластичною анемією, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асциті гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.
Відомими факторами ризику, що сприяють розвиненню впацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепато токсичними препаратами у поєднанні з (хіміо) терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.
Серцево-судинна система та органи дихання
В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт таінтерстиціальна пневмонія, що переходить до хронічного інтерстиціальногопневмофіброзу.
Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз циклофосфаміду (120–240 мг/кг маси тіла). Крім того, існують показання до посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду після попередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінамиабо пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.
Вторинні пухлини
Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Ендоксану® супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначення уромітексану.
Інші побічні дії
Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів пальців рук, а також підошов.
Крім того, спостерігались такі побічні дії:
СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;
запалення шкіри і слизової оболонки;
реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадках прогресуючі до шоку;
тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичне запаморочення;
в окремих випадках – гострий панкреатит;
у дуже рідких випадках (< 0,01 %) повідомлялосьпро тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроз.
Примітка.
Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболію, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан®.
Слід приділяти увагу своєчасному призначеннюпроти блювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.
У процесі лікування необхідно систематично контролю вати картину крові. При початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо кількість лейкоцитів знижується до <3000 у мм3, то разна два дні, а то й щоденно. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок навміст еритроцитів.
Протипоказання. Ендоксан® протипоказаний при
відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;
тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливоу пацієнтів, які перед тим проходили лікування цито токсичними препаратами і/або радіотерапією);
запаленні сечового міхура (цистит);
затримці сечовипускання;
активних інфекціях.
Застосування під час вагітності і годування груддю
Лікування циклофосфамідом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.
При життєво важливих показаннях у перші три місяці вагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.
Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.
Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо жце відбудеться, необхідні генетичні консультації.
Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.
Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном®, повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початку лікування.
Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання ібажання народити дитину.
Вплив на здатність керувати авто транспортом і механізмами
Унаслідок можливості таких побічних дій при призначенні Ендоксану®, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.
Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфамідуне відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфамідубуло знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцит опенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).
Примітка.
При ненавмисному введенні циклофосфаміду шляхомпара венної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивуванняциклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.
Особливості застосування.
Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.
Ендоксан®, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.
Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребують особливого догляду.
Якщо при лікуванні Ендоксаном®спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, терапію Ендоксаном®треба припинити до нормалізації стану.
У процесі лікування необхідно систематично контролю ватикількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщоїх кількість знижується до <3000 у мм3, то раз на два дні. Запевних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролю вати числолейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.
Поводження з препаратом і приготування розчину Ендоксану®повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цито токсичними речовинами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру вкрові під впливом сульфонілуреази, так само як дія пригнічення функції кісткового мозку при паралельному призначенні алопуринолу або гідрохлортіазиду.
Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлор гідратом може спричинити мікросомальнуіндукцію печінкових ферментів.
Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.
Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад, галоген іди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолін естерази.
Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періоду напів виведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.
Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіо токсичність циклофосфаміду. Інтенсифікаціякардіо токсичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапії ділянки серця.
Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.
Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.
Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабшати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можнаїсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.
Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловийспирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі, не вище+25 °С.
Ендоксан® зберігати в недоступному длядітей місці!
У процесі транспортування або зберігання Ендоксану®у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення активної речовини циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтувату в’язкурідину (яка звичайно виявляється у зв’язаній фазі або у вигляді крапельок настінках флаконів). Забороняється використовувати флакони для приготування ін’єкцій з розплавленим вмістом.
Термін придатності Ендоксану® у закритих флаконах – 3 роки.
Приготовлений розчин слід використати протягом 24годин (при цьому зберігати при температурі не вище +8 °С). Источник
Забороняється застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.