ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДИВІР
(DIVIR)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: диданозин, 2',3'-дидеоксинозин;
основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з надписом “50”, або “100”, або “200” на одному боці і гладкі з іншого боку;
склад:1 таблетка містить 50, 100 або 200 мг диданозину;
допоміжні речовини: кальцію карбонат, магнію гідроксид, крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколлят, манітол, ароматизатор ананасовий, аспартам, тальк, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки для жування.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Код АТС J05A F02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Противірусний засіб, синтетичний аналогдеоксіаденозину (пуринового нуклеозиду). Активний відносно ВІЛ. Після проникнення диданозину в клітину метаболізується клітинними ферментами до активного метаболіту - дидеокіиаденозину три фосфату, що пригнічує зворотнутранскриптазу ВІЛ. При лікуванні диданозином збільшується кількість лімфоцитівCD4, що вважається підтвердженням противірусної дії. Одночасно нормалізуються показники периферичної крові і вміст вірусного білка (антигену P24) у крові.
Фармакокінетика. Експериментально встановлено, що диданозинелімінується тими ж шляхами, що й ендогенні пурини. In vitro менше 5% диданозину зв'язується з білками плазми крові. Швидко руйнується в кислому середовищі шлунка, тому до складу всіх лікарських форм входять компоненти, що підвищують рН середовища. Слід приймати диданозин натще, оскільки прийом їжімайже на 50% знижує максимальну концентрацію його в плазмі крові і зменшує величину AUC. Обсяг рівноважного розподілу - близько 54 л. Середня концентраціядиданозину в СМР через 1 годину посля введення становить 21% концентрації вплазмі крові. Після прийому внутрішньо період напів виведення диданозинустановить приблизно 1,6 години, активного метаболіту (ддАТФ) – 8-24 години. Нирковий кліренс становить 50% загального кліренсу (800 мл/хв). Після прийому внутрішньо до 20% дози диданозину виводиться із сечею. Не кумулює в організмі.
При використанні дітьми абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 36% після прийому першої дози і 47% - при досягненні рівноважного стану. Біодоступність у дітей коливається від 2 до 89%. Біодоступність таблеток для жування на 20-25% вища, ніж у інших форм препарату. Концентрація в СМР становить 46% його концентрації в плазмі крові при прийомі внутрішньо в дозі 120–180 мг/м2. Препарат визначається в плазмі крові майже 3,5 години після введення. Після прийому внутрішньо періоднапів виведення диданозину у дітей становить близько 0,8 години. Нирковий кліренс - до 59% загального кліренсу (315 мл/хв на 1 м2). Після перорального прийому близько 17% дози диданозину виводиться із сечею.
Показання для застосування. Симптоматичне лікування ВІЛ-інфікованих (дорослих ідітей старше 6 міс.) при
- непереносимості зидовудину;
- імунологічному або клінічному погіршанні на фоні лікування зидовудином.
Спосіб застосування та дози. Інтервал між прийомами Дивіру повинен становити 12 годин. Препарат слід приймати натще, як мінімум за 30 хвилин доабо за 2 години після їди. Необхідно приймати 2 таблетки певної дози для отримання адекватного буферування, щоб уникнути руйнування диданозину. Для запобігання побічним ефектам з боку шлунково-кишкового тракту рекомендується застосовувати не більше 4 таблеток на прийом. Для досягнення терапевтичного ефекту таблетки повинні бути ретельно розжовані, роздрібнені або дисперговані уводі перед застосуванням. Таблетки не повинні прийматись цілими. Для диспергування 2 таблетки необхідно розчинити в 2 ложках (30 мл) води. Воду необхідно перемішувати доти, доки не утвориться однорідна дисперсія. Отриману дисперсію необхідно прийняти негайно.
Рекомендовані дози для дорослих залежно від маси тіла наведені втаблиці 1.
Таблиця 1. Дозування для дорослих
| Маса тіла
| Дозування
|
| ≥ 75 кг
| 300 мг 2 рази на добу
|
| 61 кг – 74 кг
| 200 мг 2 рази на добу
|
| ≤ 60 кг
| 125 мг 2 рази на добу
|
Для дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю доза диданозинуповинна коригуватись для компенсування зниженого ступеня виведення. Рекомендовані дози та інтервали дозування диданозину для дорослих пацієнтів знирковою недостатністю наведені у таблиці 2.
Таблиця 2. Рекомендована доза (мг) диданозину залежно від маси тіла
| Кліренс креатині ну, мл/хв
| ≥ 61 кг
| ≤ 60 кг
| Інтервал, години
|
| > 60
| 200
| 125
| 12
|
| 30 - 59
| 100
| 75
| 12
|
| 10 - 29
| 150
| 100
| 24
|
| < 10
| 100
| 75
| 24
|
Пацієнтам, які знаходяться на безперервному амбулаторномуперитонеальному діалізі або гемодіалізі, рекомендується, щоб ¼ загальної добової дози диданозину приймалась один раз на добу (див. Табл.2, рекомендована доза для пацієнтів з CLCR<10мл/хв). Немає необхідності в додатковій дозі диданозину після гемодіалізу.
Доза для дітей на початку лікування залежить від поверхні тіла дитини і становить у середньому 120 мг/м2 двічі на день. Дітям до 1року призначають по 100 мг на добу, дітям від 1 року – по 200 мг на добу.
Побічна дія. Достовірного зв’язку між розвитком побічних ефектіві прийомом диданозину не встановлено, оскільки більшість з них не відрізняється від клінічних проявів захворювання.
У ході контрольованих клінічних досліджень повідомлялося про такі клінічно значущі побічні ефекти, що могли бути пов'язаними з лікуванням Дивірому рекомендованих дозах: панкреатит (7%), підвищення сироваткової амілази (18%) і ліпази.
Панкреатит частіше виникав у хворих, які приймали препарат у завищених дозах у порівнянні з рекомендованими (9-13%); у хворих з генералізованою формоюВІЛ-інфекції або тих, що перенесли панкреатит раніше.
Із застосуванням Дивіру був пов'язаний розвиток периферичної нейропатії (9%). Також повідомлялося про відхилення в результатах функціональних проб печінки (13%). У поодиноких випадках спостерігалася тяжка печінкова недостатність. З інших побічних дій, що могли б бути пов'язані з Дивіром, відмічалися пронос, нудота, блювання, алергійні реакції, цукровий діабет, сухість у роті, астенічні явища, головний біль і підвищення рівня сечової кислоти. Дуже рідко повідомлялося про зміни в сітківці і зоровому нерві. Випадки розвитку лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії спостерігалися значно рідше, ніж при застосуванні зидовудину, а зв'язок з лікуванням диданозином небув чітко встановлений.
При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадкилактацидозу, що звичайно супроводжувався тяжкою гепатомегалією і жировим переродженням печінки.
Діти. Як правило, дані щодо безпеки застосування Дивірупри лікуванні дітей були такими ж, як і у дорослих. При застосуванні комбінаціїдиданозину із зидовудином відмічалася більш висока гематологічна токсичність, ніж при моно терапії диданозином. У невеликої кількості дітей спостерігалися зміни в сітківці та у зоровому нерві (як правило, вони одержували препарат убільш високих дозах, ніж рекомендовані). Дітям, які одержують диданозин, слід проводити обстеження сітківки після розширення зіниці через кожні 6 місяців абоз появою будь-яких змін з боку зору.
Протипоказання. Підвищена чутливість до диданозину, алкоголізм, панкреатит, у тому числі в анамнезі, подагра, тяжкі форми серцевої недостатності, порушення функції печінки, фенілкетонурія, гіпернатріємія, період годування груддю, діти до 6 місяців.
Передозування. Специфічного антидоту немає. У клінічних дослідженнях основними симптомами при десятикратному передозуванні диданозинубули гіперурикемія і/або порушення функції печінки, панкреатит, полінейропатія. Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні диданозинуне встановлена.
Особливості застосування. При значному підвищенні вмісту амілази в кровіслід припинити лікування і провести обстеження хворого для виключення панкреатиту. Лікування можна відновити тільки після повної нормалізації параметрів при виключенні панкреатиту. Лікування після перерви починають із призначення диданозину в низьких дозах, які поступово збільшують. Ризик розвитку панкреатиту підвищується за наявності панкреатиту в анамнезі, тому необхідність призначення диданозину таким хворим слід ретельно зважити й у разі потреби такої терапії здійснювати ретельний контроль за станом хворого.
Пацієнтам, у яких виникли симптоми нейропатії, лікування диданозиномнеобхідно припинити.
При нирковій і печінковій недостатності може виникнути необхідність узниженні дози диданозину. При підвищенні активності трансаміназ лікуваннядиданозином слід припинити.
Застосування діданозину в період вагітності припустимо тільки за абсолютними показаннями, коли потенційна користь від лікування для майбутньої матері перевищує можливий ризик для плоду. Оскільки немає даних про проникненнядиданозину в грудне молоко, годування груддю в період лікування диданозиномрекомендується припинити.
Корекція дози. При появі клінічних ознак панкреатиту необхідно негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта наможливість наявності панкреатиту. У разі підтвердження діагнозу застосування препарату слід відмінити. Пацієнти із симптомами нейропатії можуть спробувати приймати диданозин у знижених дозах, якщо після припинення прийому препарату симптоми нейропатії зникають.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження з лікарської взаємодії проводились у відношенні до комбінацій із зидовудином, ставудином, ранітидином, лоперамідом, метоклопрамідом, фоскарнетом, триметопримом, сульфаметоксазолом, дапзоном і рифабутином; ознаки взаємодії не виявлені.
При прийомі диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з ним спостерігалося збільшення AUC у стаціонарному стані для диданозину в середньому до 111%. Незначне зменшення AUC у стаціонарному стані для ганцикловіру (21%) відмічалось у тих випадках, коли хворі приймали диданозин за 2 години доганцикловіру, але не одночасно з ним. Не відмічалося змін ниркового кліренсу нідля одного з цих двох препаратів. Невідомо, пов'язані чи ні ці зміни зі змінами безпеки застосування Дивіру або ефективності застосування ганцикловіру. Не отримано даних про те, що диданозин підсилює мієлосупресивні ефектиганцикловіру і зидовудину.
При одночасному застосуванні диданозину і ставудину ризик прояву периферичної нейропатії чи панкреатиту підвищується. За хворими, які приймають ці препарати, слід встановити уважне спостереження.
Спеціальні дослідження з індинавіром не виявили наявності лікарських взаємодій між цим препаратом і диданозином. Тому Дивір можна призначати одночасно із зазначеними лікарськими препаратами.
Препарати, абсорбція яких може змінюватися залежно від рН шлункового вмісту (наприклад кетоконазол, дапсон), рекомендують застосовувати за 2 годинидо або за 2 години після прийому диданозину. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 0Св місцях, недоступних для дітей. Термін придатності – 2 роки.