ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КОПЕГУС
(COPEGUS®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-b-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, плоскі овальної форми, злегка рожевого або рожевого кольору, з відбитком на одному боці “RIB” та “200” і “ROCHE” - наіншому;
склад: 1 таблетка містить 200 мгрибавірину;
допоміжні речовини: крохмаль передже латинізований, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;
оболонка: OPADRY® рожевий 03А 14309, водна дисперсія етилцелюлози (тверда), тріацетин.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05АВ 04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Копегус – це синтетичний аналог нуклеозиду, який invitro активний відносно деяких РНК і ДНК вірусів. Механізм, за якимрибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чинить дію проти HCV (вірус гепатиту С) невідомий.
Моно терапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (HCV-РНК) або на покращання гістології печінки з 6 до 12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.
Клінічні вивчення показали, що рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний у лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи хворих на цироз печінки в стадії компенсації.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози (Тmax=1,5 год.)
Всмоктування досягає приблизно 10% при радіоізотопному дослідженні виділень. Оскільки абсолютна біодоступність становить приблизно 45 - 65%, що спостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.
Вплив їжі. Біодоступність разової дози рибавірину, прийнятої внутрішньо (600 мг), підвищувалася при одночасному вживанні їжі багатої нажири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на 42% та 66% при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано приймати його під часїжі.
Розподіл. Рибавірин швидко і стабільно розподіляється у всі клітини з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопиченнярибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.
Рибавірин не зв’язується з білками плазми.
Метаболізм. Рибавірин має два шляхи метаболізму.
1. Шлях зворот нього фосфорилювання.
2. Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти тріазолу.
Тріазол карбонової кислоти і тріазолу карбоксамід – основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р 450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.
Виведення. Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини приблизно 61% міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 год, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17%. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися зсечею.
При застосуванні дози 600 мг двічі на добу, доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалася при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуваннірибавірин накопи чується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому застосуванні. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразової пероральної дози становить приблизно 120 - 140 год. При багаторазовому прийомі препарату період напіврозпаду подовжується до 270 - 300год.
Хворі з порушенням функції нирок. При одноразовому введенні рибавірину його фармакокінетика змінювалася (підвищувалася крива залежності концентрація/час та максимальна концентрація) у хворих з порушенням функції нирок у порівнянні з контрольною групою пацієнтів з кліренсом креатині ну більше 90 мл/хв. У хворих з порушеннями функції нирок кліренс рибавірину загалом знижений. Копегусзастосовували у хворих, які отримували лікування гемодіалізом і були інфіковані вірусним гепатитом С, в дозах від 100 мг до 300 мг щодобово. ЗастосуванняКопегусу у хворих з тяжкою нирковою недостатністю потребує спеціальних спостережень та досліджень, тому здійснювався постійний моніторинг концентраціїрибавірину в плазмі для визначення адекватної дози. Копегус слід з обережністю призначати хворим з нирковою недостатністю.
Хворі з порушеннями функції печінки. Фармакокінетика після одноразового прийому ухворих з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю не відрізняється від такої у контрольній групі.
Особи похилого віку (старше 65 років). Дослідження особливостей фармакокінетики ухворих похилого віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики увсієї популяції вік не був ключовим фактором у кінетиці рибавірину; ниркова функція є визначальним фактором.
Хворі до 18 років. У хворих до 18 років особливості фармакокінетики небули оцінені повною мірою. Копегус у комбінації з інтерфероном альфа призначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам, старше 18років.
Показання для застосування. Копегус показаний у комбінації з інтерфероном альфа для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у яких гістологічно підтверджений хронічний гепатит С з підвищеним рівнем трансаміназ та у сироватці яких визначається позитивна реакція на РНКHCV: хворі без цирозу; хворі з цирозом у стадії компенсації.
Спосіб застосування та дози. Таблетки Копегус призначають дорослим внутрішньо під час їжі в дозі 1 г або 1,2 г на добу, розподілений на два прийоми (вранці та ввечері), в комбінації з розчином інтерферону альфа дляін’єкцій.
Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа 2а залежать від маси тіла хворого.
Пацієнти з масою тіла менше 75 кг повинні отримувати 1 г на добу (2 таблетки по 200 мг вранці і 3 таблетки по 200 мг ввечері).
Пацієнти з масою тіла понад 75 кг повинні отримувати 1,2 г на добу (3 таблетки по 200 мг вранці та 3 таблетки по 200 мг ввечері).
Тривалість лікування у комбінації з інтерфероном альфа зазвичай становить 24 - 48 тижнів.
Якщо під час лікуванняКопегусом розвинулися тяжкі небажані реакції або сталося погіршення лабораторних показників необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в таблиці 1).
Таблиця 1.
Вказівки щодо корекції дози
| Лабораторні показники
| Знизити тільки дозу Копегусу до 600 мг на добу, якщо
| Припинити застосування Копегусу, якщо
|
| Гемоглобін
| < 100 г/л
| < 85 г/л
|
| Гемоглобін: пацієнти із серцевими захворюваннями в анамнезі
| Зниження гемоглобіну на ³20 г/л
Протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (тривале зниження дози)
| < 120 г/л після зниження дози протягом 4 тижнів
|
При виникненні гемолізу, асоційованого з терапією Копегусом, у хворих зсерцево-судинними захворюваннями в анамнезі дозування проводилось іншим способом. Для цих хворих необхідне застосування зниженої дози протягом тривалого часу, якщо гемоглобін знижується на 20 г/л протягом 4 тижнів будь-якого періоду терапії. Якщо гемоглобін залишається на рівні < 120 г/л після 4 тижнів прийому зниження дози, застосування Копегусу необхідно припинити.
Хворі, які отримують по 600 мг Копегусу на добу, приймають його затакою схемою: 1 таблетка 200 мг вранці і 2 таблетки по 200 мг – ввечері.
Якщо ознаки непереносимості препарату після коригування дози зберігаються, лікування слід припинити.
Спеціальні рекомендації для коригування анемії, спричиненої лікуванням, такі: доза Копегусу повинна бути зменшена до 600 мг на добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), якщо у хворого має місце одна з двох умов: (1) при відсутності значних серцево-судинних захворювань в анамнезі зниження гемоглобіну до <100 г/л та ³ 85 г/л або (2) при зниженні гемоглобіну на ³ 20 г/лпротягом будь-яких 4 тижнів лікування у хворих із стабільними серцево-судинними захворюваннями. Повернення до звичайної дози не рекомендовано.
Необхідно припинити лікування Копегусом у будь-якому з цих випадків: якщо у пацієнтів без значущих серцево-судинних захворювань в анамнезі гемоглобін безупинно знижується < 85 г/л; якщо у хворих із хронічнимисерцево-судинними захворюваннями рівень гемоглобіну зберігається на рівні <120 г/л, незважаючи на зниження дози протягом 4 тижнів. Якщо ці порушенняминуть, можна поновити прийом Копегусу у дозі 600 мг на добу, а в подальшомупідвищити до 800 мг на добу під наглядом лікаря. У будь-якому разі поновлюватистандартні дози не рекомендується.
Застосування при порушенні функції нирок. Перед застосуванням Копегусу рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати ТТ за кліренсом креатині ну. Значне підвищення концентрації рибавірину в плазмі спостерігається при рекомендованому режимі дозування у хворих з креатиніном у сироватці > 20мг/л або з кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. У таких хворих Копегуспризначають з обережністю, а припинення лікування повинно бути обгрунтовано.
Застосування при печінковій недостатності. Корекція дози Копегусу у пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.
Застосування у людей похилого віку (старше 65років). Перед застосуваннямКопегусу необхідно дослідити функцію нирок.
Застосування у пацієнтів молодше 18 років. Безпечність та ефективність Копегусу в комбінації з інтерфероном альфа у цієї групи пацієнтів не оцінювалися. Не рекомендовано застосовувати Копегус у дітей та підлітків до 18 років.
Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом є гемолітична анемія. Тому в процесі лікування необхідно контролю вати вміст гемоглобіну, білірубіну ісечової кислоти. Частими побічними ефектами є диспное, кашель, порушення сну, екзантема. Рідше виявляються грипоподібні явища з температурою, головним болемі болем у суглобах, схуднення, нудота, випадіння волосся, депресія. Рідко спостерігаються порушення функції щитоподібної залози у вигляді зміни вмістутиреотропного гормону, а також алергійні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія). Вкрай рідко виникають симптоми ауто імунних захворювань, артеріальна гіпотензія, лейкопенія і тромбоцит опенія. Усі побічні ефекти, що спостерігаються, оборотні, не впливають на ефективність лікування і минають після закінчення прийому препарату. Нормалізація гемоглобіну спостерігається після тимчасового зниження дози або відміни препарату.
Протипоказання. Копегус протипоказаний пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю II - Ш ступеня, інфарктом міокарда, при хронічній нирковій недостатності (кліренс креатині ну менше 50 мл/хв), анемії, тяжких порушеннях функції печінки (у тому числі при декомпенсованому цирозі), ауто імунних захворюваннях (у тому числі при ауто імунному гепатиті), при захворюваннях щитоподібної залози, що не піддаються лікуванню, при тяжкій депресії зсуїцидальними намірами, при вагітності і лактації (грудне вигодовування), при підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпечність застосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, томуйого застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.
Передозування. Можливе посилення побічної дії.
Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.
Особливості застосування. Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні ідалі регулярно, в міру необхідності треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатині ну в сироватці). У процесі лікування Копегусоммаксимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4 - 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110г/л треба тимчасово зменшити дозу Копегуса на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 г/л треба скоротити дозу до 50% від вихідної. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні ознак непереносимості Копегуса після корекції дози, атакож при падінні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препарату треба припинити.
При гострих алергійних реакціях препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Копегус слід призначати з обережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.
Через можливу тератогенну та ембріотоксичну діюКопегусу необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування іпротягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців у чоловіків. У зв'язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнті вперед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема кліренсу креатині ну.
Вплив на здатність керувати авто транспортом та механізмами.
Копегус зовсім або майже не впливає на здатність керувати авто транспортом або працювати з точними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа такий вплив можливий. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від керування авто транспортом та роботи з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Прийом антацидних засобів, що містять алюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасному застосуванні Копегусу й альфа-інтерферону відзначається синергізм. ПризначенняКопегусу під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином при наявній ВІЛ-інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів, що призведе до ВІЛ-віремії і вимагатиме зміни схеми лікування. Одночасно невиявлена взаємодія Копегусу і ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливо комбіноване застосуваннярибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ та з гепатитом С. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (15 - 25°С). Термін придатності - 3 роки.