ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦИКЛОРАЛ 100 мг/мл
(CICLORAL® 100mg/ml)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: циклоспорин; цикло [[(Е)-(2S,3R, 4R)–3-гідрокси-4-метил-2-(метил аміно) окт-6-еноіл] - L-2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-метил-L-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний до жовтуватого відтінку, в’язкий розчин, без нерозчинних і механічних включень, із запахом спирту;
склад: 1 мл розчину для перорального застосування міститьциклоспорину 100 мг;
допоміжні речовини: d-альфа токоферил полі етиленгліколю 1000 сукцинат (токоферосолан), полі етиленгліколь 400, етанол безводний, макроголгліцерингідроксистеарат.
Форма випуску. Розчин для перорального застосування.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТСL04A A01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Циклоспорин – це циклічний полі пептид, до складу якого входять 11 амін окислот. Він є сильнодіючим імунодепресантом, який використовується в алогенній трансплантації нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, печінки, серця і серця-легенів. До того ж, циклоспоринвиявився ефективним у лікуванні різноманітних автоімунних розладів, таких яктяжкий ендогенний увеїт, дуже тяжкий псоріаз і нефротичний синдром.
Результати різних досліджень засвідчують, щоциклоспорин інгібує розвиток таких, опосередкованих клітинами реакцій: імунітет після алогенної трансплантації, відстрочену шкірну гіпер чутливість, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантомФрейнда, хворобу “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежне відТ-літмфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою уфазі G0 або G1 клітинного циклу. Він також інгібує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2.
Наявні дані дозволяють вважати, що циклоспорин дієна лімфоцити специфічно і оборотно.
Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється в організмі головним чином поза кров’яним руслом і має уявний об’єм розподілу 3-5 л/кг. У самій крові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47% у плазмі,4-9% у лімфоцитах, 5-12% у гранулоцитах і 41-58% в еритроцитах.
У плазмі циклоспорин приблизно на 90% зв’язується збілками, переважно ліпопротеїнами.
Циклоспорин метаболізується з утворенням близько 15різних метаболітів. Головним метаболічним агентом є залежна від цитохрому Р 450система монооксигенази в печінці. Головними метаболічними шляхами є моно- ідигідроксилювання в різних місцях молекули.
Всі метаболіти, ідентифіковані дотепер, містять інтактну пептидну структуру вихідної речовини. Жоден з метаболітів не має більшніж 10% імуносупресивної активності самого циклоспорину. Елімінація відбувається головним чином через жовчний шлях; лише 6%
оральної дози екскретуються із сечею, причому у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%.
Дані, що повідомляються стосовно періодунапів виведення циклоспорину, різняться залежно від застосованого методу аналізуі досліджуваної групи пацієнтів. Він становив 6,3 години у здорових добровольців, 20,4 години – у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки іблизько 11 годин – у реципієнтів трансплантованої нирки (в межах від 2 до 25годин).
Об’єм розподілу у дітей після трансплантації і удітей з нефротичним синдромом є приблизно таким самим, як і у дорослих. Однак швидкість кліренсу циклоспорину у дітей приблизно вдвічі більша, ніж удорослих.
Після переходу при дозовому співвідношенні 1:1 від використання препарату з більш низькою біодоступністю було продемонстровано, що досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в крові. Проте убагатьох пацієнтів спостерігаються більш високі пікові концентрації (Смакс) і більш висока доступність циклоспорину (ППК). У невеликої частини пацієнтів ціефекти можуть бути більш вираженими і стають клінічно релевантними.
Показання для застосування.
Профілактика гострого і хронічного відторгнення трансплантата після алогенної трансплантації нирки, печінки, серця, серця-легенів, легенів і підшлункової залози в комбінації з іншимиімуносупресивними препаратами.
Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше вже приймали іншіімуносупресивні препарати.
Профілактика і лікування хвороби “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Лікування тяжкого ендогенного увеїту:
- при очевидному, не інфекційному увеїті, інтермедіарному чи задньому, з ризиком розвитку сліпоти, коли стандартна терапія виявляється неефективною або спричиняє тяжкі побічні ефекти;
- при увеїті Бехчета з рецидивуючим запаленням сітківки.
Лікування дуже тяжких, рефрактерних до терапії форм псоріазу (зокрема, лускатого псоріазу), коли звичайна системна терапія неефективна або неможлива.
Лікування стероїдозалежного і резистентного до стероїдів нефротичного синдрому, що асоціюється з розладами гломерулярноїфункції, такими як мінімальні гломерулярні зміни, осередковий гломерулосклерозабо мембранозний гломерулонефрит, у дорослих і дітей, коли глюкокортикоїди таалкілуючі препарати виявляються недостатньо ефективними чи не можуть бути використані через неприйнятний ризик.
Циклорал 100 мг/млможе застосовуватись для досягнення ремісії та для попередження рецидиву. Вінможе також використовуватись для попередження рецидиву після ремісії, досягнутої за рахунок використання стероїдів, з метою зниження дози кортикостероїдів.
Спосіб застосування та дози.
Початок лікування препаратом Циклорал 100 мг/мл, розчиндля перорального застосування, має проводитись тільки лікарями, які мають достатній досвід з імуносупресивної терапії чи лікування пацієнтів після трансплантації. Під час лікування препаратом слід забезпечити адекватний моніторинг пацієнта із всебічним фізичним обстеженням, аналізом лабораторних показників та артеріального тиску крові. Лікар, відповідальний за подальше лікування пацієнта, має бути детально поінформованим.
Наведені нижче діапазони доз слід розглядати лише як рекомендації. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентраціїциклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, яка необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину урізних пацієнтів.
1. Додаткова інформація для пацієнтів, які переходять від іншого лікарського препарату, що містить циклоспорин, наЦиклорал 100 мг/мл, розчин для перорального застосування
Пацієнти після трансплантації
Загалом, дозу нового препарату можна призначати у співвідношенні 1:1 до дози попереднього препарату: найнижчі концентрації вкрові мають бути порівнянними з попередніми концентраціями. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниженнябіодоступності Циклоралу 100 мг/мл, розчину для перорального застосування. Тому найнижчі концентрації в крові слід контролю вати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Крімцього, впродовж щонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролю ватитакож інші параметри клінічної безпеки, такі як рівень креатині ну в сироватці і артеріальний тиск крові.
Інші показання (не стосуєтьсяпацієнтів після трансплантації)
При показаннях “тяжкий ендогенний увеїт” і“нефротичний синдром” новий препарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату. Під час переходу треба контролю вати концентраціюциклоспорину в крові таким чином, щоб вона була порівнянною з тою, щореєструвалась раніше. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниження біодоступності Циклоралу 100 мг/мл, розчину для перорального застосування. Тому концентрацію циклоспорину в крові слід контролю вати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Пацієнтів слід також ретельно контролю вативідносно будь-яких ознак підвищення частоти побічних ефектів. Протягом щонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролю вати також інші параметри клінічної безпеки, такі як рівень креатині ну в сироватці і артеріальний тисккрові.
При лікуванні пацієнтів з “дуже тяжкими формами псоріазу” може використовуватись та ж сама методика переходу на новий препарат. Пацієнту спочатку призначають добову дозу 2,5 мг/кг маси тіла, розділену на два прийоми. В подальшому дозу титрують до найнижчої ефективної дози, як буде описано нижче. Враховуючи ту обставину, що в деяких випадках можеспостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з Циклоралу 100 мг/мл, розчину для перорального застосування, у перші тижні після переходу може зростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слід ретельно контролю вати і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Артеріальний тисккрові і рівень креатині ну в сироватці треба контролю вати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.
2. Інструкції щодо дозування
Добову дозу слід завжди розподіляти на два прийоми.
Вкладиш в упаковці інформує пацієнтів стосовно того, що лікар вкаже, яку кількість перорального розчину їм слід приймати.
а) Пацієнти після трансплантації органів
Як правило, Циклорал 100 мг/мл вводиться в комбінації з іншими імунодепресантами. Початкову дозу 10-14 мг циклоспорину/кгмаси тіла вводять у два прийоми, за 12 годин до трансплантації. Лікування з використанням цієї початкової дози продовжується 1-2 тижні протягомпісля операційного періоду. Після цього дозу поступово знижують, контролюючи рівень циклоспорину в крові (дивись розділ “Побічна дія”), до підтримуючої дози 2-6 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу. Найнижча концентрація в крові перед наступним введенням має бути в межах 100-400 нг циклоспорину/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл).
Підвищений ризик реакції відторгнення спостерігався у пацієнтів після трансплантації нирки при використанні дози, що відповідає нижній межі рекомендованого діапазону, тобто нижче 3-4 мг/кг маси тіла на добу, яка забезпечувала концентрацію циклоспорину в крові до 100 нг/мл.
Деяким пацієнтам потрібна підтримуюча доза нижча за 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу вже через місяць після трансплантації, якщо одночасно вводяться кортикостероїди.
б) Пацієнти після трансплантації кісткового мозку
Циклорал 100 мг/мл звичайно використовується тільки протягом короткого періоду в комбінації з метотрексатом, щоб попередити ХТПХ, після чогойого відміняють. Оптимальна доза має регулюватись індивідуально. Загалом, лікування циклоспорином слід починати з внутрішньо венного введення дози 2,5-5мг/кг маси тіла на добу за 1-2 дні до трансплантації кісткового мозку. Яктільки пацієнт зможе переносити пероральні препарати, слід перейти на пероральну форму в дозі 12,5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування з використанням дози 12,5 мг/кг маси тіла на добу продовжується щонайменше 3-6 місяців, післячого дозу Циклоралу 100 мг/мл поступово знижують аж до повної відміни. Якваріант циклоспорин можна вводити внутрішньо венно як моно терапію в дозі 5 мг/кгмаси тіла на добу з 1-го по 3-й день, а потім у дозі 3 мг/кг маси тіла на добуз 4-го по 14-й день, або внутрішньо венна доза 3-5 мг/кг маси тіла на добу можевикористовуватись у комбінації з кортикостероїдами. В цьому випадку на пероральне введення слід переходити теж по можливості скоріше, як описано вище, і продовжувати терапію в цій формі протягом довшого періоду.
в) Лікування гострої ХТПХ
Початкова доза становить 12,5-15 мг циклоспорину/кгмаси тіла на добу перорально.
Лікування слід продовжувати на цій початковій дозі 50 днів. У подальшому дозу можна знижувати на 5% щотижнево, щоб припинити введення цього препарату приблизно через 20 тижнів.
Якщо ХТПХ рецидивує після припинення введенняЦиклоралу 100 мг/мл, лікування препаратом можна поновити.
Примітки щодо а), б) і в)
За необхідності введення циклоспорину шляхом внутрішньо венного вливання через тимчасовий шлунково-кишковий розлад упацієнта, в якого може порушуватись всмоктування перорально введеногоциклоспорину, 1/3 пероральної добової дози, що вводилась раніше, слід давати якодну внутрішньо венну дозу.
Існує тільки обмежений досвід застосуванняциклоспорину у немовлят. Жодних специфічних проблем не спостерігалось при введенні циклоспорину в рекомендованих дозах дітям, які досягли 1-річного віку. В різних клінічних випробуваннях діти переносили і потребували більш високих доз на кілограм маси тіла, ніж дорослі. Враховуючи більш високу швидкість кліренсу циклоспорину у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дози циклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих. Певні стани (наприклад, трансплантація печінки з анастомозом за Ру (Roux-en-Y), кістозний фіброз, синдром короткого кишечнику) асоціюються з порушенням всмоктування циклоспорину. В разі переходу від препаратуциклоспорину, що не має вигляду мікро емульсії, на Циклорал 100 мг/мл, розчиндля перорального застосування, може мати місце помітне поліпшення всмоктуванняциклоспорину. В таких випадках суттєвим моментом є ретельне дотримання рекомендацій щодо такого переходу.
Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функції нирок
Спеціальні дослідження фармакокінетики циклоспоринуу пацієнтів після трансплантації, які мають порушену функцію нирок, не проводились. Однак, оскільки підвищення рівня креатині ну в сироватці і зниження кліренсу креатині ну можуть бути ознаками також гострої реакції відторгнення, особливо після трансплантації нирки, регулювання дози слід здійснювати тільки після ретельного виважування очікуваної користі проти потенційного ризику з урахуванням загальної клінічної картини і концентрації циклоспорину у крові.
Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функції печінки
За наявності дисфункції печінки в деяких випадках можуть спостерігатися суттєві зміни в фармакокінетиці циклоспорину. Тому ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в крові (Смін) у пацієнтів з порушеною функцією печінки є обов’язковим, і дозу слід відповідно регулювати.
Діти
Враховуючи більш високу швидкість кліренсу Циклоралу 100 мг/мл у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дозициклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих.
Пацієнти похилого віку
Існує тільки обмежений досвід використання Циклоралу 100 мг/мл для лікування пацієнтів похилого віку. Пов’язані з віком чинники, такі як порушена функція нирок, можуть вимагати ретельного моніторингу і регулювання дози для пацієнтів цієї групи.
г) Тяжкий ендогенний увеїт
Суттєво, щоб лікування циклоспорином проводилосьтільки лікарями, які мають досвід застосування імуносупресивної терапії; таке лікування має проводитись під офтальмологічним наглядом і при постійному моніторингу концентрації циклоспорину в крові. Оскільки циклоспорин може призводити до порушення функції нирок, тільки пацієнти з нормальною функцією нирок можуть отримувати лікування цим препаратом. Функцію нирок слід контролю ватичерез регулярні інтервали часу. Необхідно забезпечити такий стан, щоб рівень креатині ну в сироватці не перевищував початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. В разі, якщо це все-таки трапиться, дозуЦиклоралу 100 мг/мл слід знизити на 25-50%. Якщо підвищення концентраціїкреатині ну в сироватці перевищує 50%, дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити неменше, ніж на 50%.
Оскільки дотепер не накопичено достатнього досвіду, рекомендується починати лікування з дози 5-10 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу, розділеної на два прийоми, і продовжувати до досягнення ремісіїманіфестного увеїту і поліпшення гостроти зору.
Для досягнення швидкої ремісії чи лікування гострої фазиможна передбачити одночасне використання системних кортикостероїдів (0,2-0,6мг/кг маси тіла на добу преднізолону чи іншого кортикостероїду порівнянної ефективності), якщо лікування тільки Цикл оралом 100 мг/мл не є достатньо ефективним.
Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчої ефективної дози.
Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 100-150 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл).
Досвіду використання циклоспорину для лікування даної патології у немовлят немає; щодо лікування дітей, які досягли 5-річного віку, наявним є тільки обмежений досвід.
д) Дуже тяжкі форми псоріазу
Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, початкову концентрацію креатині ну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початку лікування. Протягом перших 3 місяців лікування концентраціюкреатині ну в сироватці необхідно контролю вати кожні 2 тижні. Якщо концентраціякреатині ну в сироватці залишається стабільною при дозі 2,5 мг/кг маси тіла надобу, її можна контролю вати з інтервалом 2 місяці; при використанні більш високої дози - щомісяця. Дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатині ну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатині ну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.
Якщо протягом місяця не спостерігається реакції на регулювання дози, лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід припинити.
Концентрацію сечової кислоти також слід контролю ватидо початку лікування і протягом перших 3 його місяців.
Максимальні показники печінкових ферментів і білірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.
Для досягнення швидкої ремісії використовується доза 2,5 мг/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через місяць не спостерігається покращання симптомів з боку шкіри, добову дозу слід поступово нарощувати на 1 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу до максимальної – 5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу. Для підтримуючого лікування використовується найнижча ефективна доза.
Дозу 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу перевищувати не слід. Лікування необхідно припиняти, коли після 6-тижневого лікування з використанням дози 5 мг/кг на добу не досягається достатнього покращання симптомів або коли ефективна доза не відповідає вищенаведеним рекомендаціям.
Лікування можна починати з дози 5 мг/кг на добу, розділеної на два прийоми, для пацієнтів, симптоми яких потребують особливо швидкого пом’якшення.
е) Нефротичний синдром
Дозу слід регулювати індивідуально, з урахуванням ефективності (протеїнурія) і безпеки (головним чином, концентрація креатині ну в сироватці). Ця доза не повинна перевищувати 5 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей.
Для досягнення швидкої ремісії нефротичного синдром услід використовувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – длядітей за умови нормальної функції нирок. За наявності не дуже значного порушення функції нирок (важливо: концентрація креатині ну в сироватці понад 200мкмоль/л у дорослих і 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням!) початкова дозациклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Такі пацієнти вимагають дуже ретельного моніторингу.
Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчої ефективної дози.
Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 60-160 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл). Слід забезпечити такий стан, щоб концентрація циклоспорину залишаласьу цих межах, для чого на початку лікування її визначають щоденно. В подальшому концентрацію циклоспорину визначають раз на 2 тижні.
Оскільки Циклорал 100 мг/мл може спричинити порушення функції нирок, концентрацію креатині ну в сироватці слід визначати регулярно, протягом перших 3 місяців лікування (кожні 2 тижні у пацієнтів з нормальною функцією нирок і щотижня у пацієнтів з порушеною функцією нирок).
Якщо концентрація креатині ну в сироватці залишається стабільною, її можна контролю вати з інтервалом 2 місяці. Дозу Циклоралу 100мг/мл слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатині ну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатині ну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизитине менше, ніж на 50%. Лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід припиняти, якщо протягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.
Початкову дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити на 25-50% для пацієнтів з тяжкою формою дисфункції печінки.
Можна рекомендувати використання Циклоралу 100 мг/млу комбінації з низькими дозами пероральних кортикостероїдів, коли ефективність одного циклоспорину є недостатньою, особливо у пацієнтів з нефротичнимсиндромом, резистентним до стероїдів.
3. Спосіб і тривалість застосування
Циклорал 100 мг/мл слід завжди вводити в один і тойже час доби.
Розчин для перорального застосування слід розбавляти водою чи яблучним соком. Його не слід приймати одночасно з грейпфрутовим соком.
Трансплантація
Якихось спеціальних обмежень щодо тривалості застосування препарату немає (дивись розділ “Інструкції щодо дозування”).
Тяжкий ендогенний увеїт
Тривалість використання становить 3-16 місяців.
Дуже тяжкі форми псоріазу
Стандартна тривалість лікування циклоспориномстановить 12 тижнів. Наявним є достатній досвід використання циклоспорину в контрольованих клінічних випробуваннях до 24 тижнів. Що стосується більш тривалих періодів, то достатнього досвіду поки немає. Рекомендується припиняти терапію, якщо виявиться за неможливе впливати на гіпертензію, яка розвинуласьпід час лікування Цикл оралом 100 мг/мл.
Нефротичний синдром
Якщо після 3 місяців лікування не спостерігається пом’якшення симптомів, лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід припинити.
Побічна дія.
Побічні ефекти лікування Цикл оралом 100 мг/мл є, загалом, залежними від дози і реагують на зниження дози. Загальний профіль побічних ефектів є однаковим для всього діапазону терапевтичних показань, хочаі є відмінності відносно їх частоти і тяжкості. Оскільки пацієнти після трансплантації потребують підвищених доз, у цій групі побічні ефекти трапляються частіше і є більш тяжкими, ніж в інших групах пацієнтів.
Кровотворна система
| |
| Випадкові ефекти:
Спостерігаються рідко:
| анемія.
лейкопенія.
|
| В окремих випадках:
| тромбоцит опенія в сполученні з мікроангіопатичною гемолітичною анемією з нирковою недостатністю (гемолітично-уремічний синдром).
|
| Травний тракт і печінка
|
| Спостерігаються часто:
| гіперпластичний гінгівіт, шлунково-кишкові ускладнення, наприклад втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, гастрит або гастроентерит.
|
| Випадкові ефекти:
Спостерігаються рідко:
| виразка шлунка.
панкреатит.
|
| В окремих випадках:
| коліт.
|
| Циклорал 100 мг/мл може призводити до підвищення рівня білірубіну і печінкових фер-ментів у сироватці. Цей ефект, очевидно, залежить від дози і є оборотним. У разі підви-щення рівня білірубіну і печінкових ферментів слід знизити дозу Циклоралу 100 мг/мл.
|
Шкіра
| |
| Спостерігаються часто:
| гіпертрихоз.
|
| Випадкові ефекти:
Спостерігаються рідко:
| акне, висипання та алергічні шкірні реакції, алопеція. еритема, свербіж.
|
| Розвиток злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри, спостерігався у хворих на псоріаз, які приймали циклоспорин після звичайної терапії.
|
Серцево-судинна система
| |
| Спостерігаються часто:
| артеріальна гіпертензія.
|
| Спостерігаються рідко:
| ішемічна хвороба серця.
|
Імунна система
| |
| Були повідомлення про розвиток злоякісних новоутворень і лімфопроліферативні ефекти. Їх частота і розподіл були подібними до тих, що спостерігаються у пацієнтів, які приймають звичайну імуносупресивну терапію.
Доброякісні лімфопроліферативні розлади, а також В- і Т-клітинні лімфоми спостерігались у деяких хворих на псоріаз під час лікування циклоспорином; ці ефекти зникали відразу після припинення використання циклоспорину.
Ризик інфекції може зростати під час лікування циклоспорином у високих дозах (таких, які застосовуються для лікування пацієнтів після трансплантації).
|
| М’язи
| |
| Спостерігаються рідко:
| міоспазм, біль у м’язах, слабкість м’язів (міопатія).
|
Нервова система і органи почуттів
|
| Спостерігаються часто:
| тремор, стомлюваність, парестезії (зокрема, відчуття жару в руках і ногах на першому тижні лікування).
|
| Випадкові ефекти:
Спостерігаються рідко:
| судоми.
моторна полі невропатія, енцефалопатія, що може виявлятись у різних формах: запаморочення, порушення свідомості з комою в деяких випадках, зорові і слухові розлади, моторні розлади, кортикальна сліпота, глухота, парез (геміплегія, тетраплегія), атаксія, ажитація, порушення сну.
|
| В окремих випадках:
| папілярний набряк.
|
Нирки
| |
| Най поширенішим і, можливо, потенційно найбільш серйозним ускладненням є підвищення рівнів креатині ну і сечовини в сироватці, яке може траплятись на перших тижнях лікування Цикл оралом 100 мг/мл. Цей ефект викликає функціональні зміни в нирках; він залежить від дози, є оборотним і звичайно реагує на зниження дози.
|
| У разі тривалого використання Циклоралу 100 мг/мл існує ризик структурного ураження нирок (наприклад, інтерстиціальний фіброз). Його слід диференціювати від ефектів хронічного відторгнення у пацієнтів, яким пересадили нирку.
Рідко структурні зміни в нирках, асоційовані з циклоспорином, спостерігались без супутнього підвищення рівня креатині ну в сироватці.
|
| Вплив на метаболізм і лабораторні показники (дивись також “Нирки” і “Печінка”)
|
| Спостерігаються часто:
| незначне і оборотне підвищення рівня ліпідів у крові, особливо при одночасному застосуванні кортикостероїдів.
|
| Випадкові ефекти:
| збільшення маси тіла, гіперглікемія, гіперурикемія, подагра, гіперкаліємія або загострення вже існуючої гіперкаліємії, гіпомагніємія.
|
Інші
| |
| Випадкові ефекти:
| набряк обличчя, оборотна дисменорея, аменорея.
|
| Спостерігаються рідко:
| гіпертермія, гінекомастія, припливи жару.
|
Протипоказання.
Абсолютним протипоказанням є відома гіпер чутливість до циклоспорину чи до будь-якого з компонентів препарату.
Обережність є необхідною при лікуванні пацієнтів згіперурикемією; дивись спеціальну інформацію далі в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу”.
Щеплення з використанням живих вакцин є протипоказаним під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл (дивись розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Протипоказання при інших терапевтичних показаннях, окрім трансплантації
Ниркова дисфункція (щодо виключень, дивись далі врозділі “Нефротичний синдром”).
Неконтрольована гіпертензія.
Неконтрольовані інфекційні хвороби.
Перенесені чи діагностовані злоякісні пухлини всіхвидів (дивись також інформацію в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу” і розділі“Побічна дія”).
Інші протипоказання, пов’язані з показаннями
Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати для лікування псоріазу (дивись далі) у дітей, оскільки досі немає достатнього клінічного досвіду його застосування в цій групі пацієнтів.
Дуже тяжкі форми псоріазу
Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати для лікування псоріазу у пацієнтів з тяжкими розладами функції печінки, підвищеним рівнем сечової кислоти чи калію в крові або для лікування тих форм псоріазу, які могли бути спричинені або загострені лікарськими препаратами.
Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати одночасно з PUVA (оральний прийом препаратів для лікування псоріазу-псоралепу і подальша терапія довгохвильовим ультрафіолетовим випромінюванням), вибірковою ультрафіолетовою фототерапією, ретиноїдною чи імуносупресивною терапією.
Застосування Циклоралу 100 мг/мл протипоказано хворим на псоріаз віком до 18 років, пацієнтам із залежністю від алкоголю, хворим на еритродермічний або пустулярний псоріаз, а також пацієнтам, які протягом багатьох років лікувались метотрексатом, оскільки для цих груп поки щоне накопичено достатнього досвіду.
Передозування.
а) Симптоми
Стосовно передозування існує тільки обмежений досвід. Після орального прийому до 10 г циклоспорину (приблизно 150 мг/кг маситіла) спостерігались блювання, сонливість, головний біль, тахікардія і, удеяких пацієнтів, помірно тяжка, оборотна ниркова недостатність. Симптоми тяжкої інтоксикації спостерігались у недоношених новонароджених після випадкового парентерального передозування.
б) Лікування
Можуть траплятись тимчасові нефротоксичні ефекти, які звичайно згасають після припинення використання препарату. За необхідності слід застосовувати загальні підтримуючі заходи. Циклоспорин не виводиться діалізом чи активованим вугіллям, хоча невелику кількість циклоспорину можна видалити з ентерогепатичної циркуляції за допомогою активованого вугілля. Отже, слід скористатись неспецифічними заходами, такими як промивання шлунка. Корисним може бути викликання блювання, якщо це можливо, в перші години після прийому Циклоралу 100 мг/мл.
Особливості застосування.
Попередження
Даний препарат містить 25,5% спирту за об’ємом. При застосуванні відповідно до рекомендацій з кожною дозою буде вводитись 1,2 гспирту. Це може становити ризик для пацієнтів із захворюванням печінки, алкогольною залежністю, хворих на епілепсію чи з ушкодженням головного мозку, атакож для вагітних і дітей. Дія інших лікарських препаратів може ослаблюватисьабо посилюватись.
Запобіжні заходи
Функцію нирок слід ретельно контролю вати з огляду наризик спричинення ниркової недостатності.
Під час лікування препаратом Циклорал 100 мг/мл, розчин для перорального застосування, слід регулярно вимірювати артеріальний тиск крові. В разі необхідності слід передбачати заходи щодо лікування гіпертензії.
Функцію печінки слід ретельно контролю вати з оглядуна ризик спричинення печінкової недостатності.
До початку лікування і після першого місяця лікування рекомендується визначити рівень ліпідів у крові. В разі підвищеного рівня слід передбачити зниження дози Циклоралу 100 мг/мл, розчину для перорального застосування, та/або обмеження вживання жирів з їжею.
Оскільки Циклорал 100 мг/мл може інколи спричинюватигіперкаліємію чи гіпомагніємію або загострювати вже існуючі відповідні стани, рекомендується контролю вати рівні калію і магнію, особливо у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок.
Під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід уникати використання калій зберігаючих діуретиків, лікарських препаратів, що містять калій, і вживання продуктів харчування з високим вмістом калію.
Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати в комбінації з іншими імунодепресантами, крім кортикостероїдів, хоча спостерігається тенденція до застосування циклоспорину з азатіоприном чи іншимиімунодепресантами (всі – в низьких дозах) з метою зниження ризику спричиненогоциклоспорином порушення функції нирок чи їх ушкодження. Однак слід враховувати, що надлишкова імуносупресія може призвести до підвищеної чутливості до інфекційі до можливого розвитку злоякісних лімфом (головним чином, неходж кінськоїлімфоми та ретикулосаркоми).
Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати в комбінації з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки очікувати від цього можна не посилення терапевтичних ефектів, а лише зростання небажаних ефектів.
Рекомендується регулярно проводити огляд шкіри і гістологічний аналіз підозрілих уражень, оскільки під час лікування циклоспорином спостерігаласьпідвищена частота розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри.
Функцію нирок (особливо рівень креатині ну в сироватці) слід контролю вати часто, якщо одночасно використовуються сполуки з відомимнефротоксичним потенціалом. У разі суттєвого порушення функції нирок дозу супроводжуючого препарату слід знизити або розглянути можливість переходу на використання альтернативної терапії.
Функцію нирок слід ретельно контролю вати у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські препарати, що містять фібрати. Може бути необхідним припинити використання такого допоміжного препарату в разі суттєвого порушення ниркової функції.
Якщо при одночасному використанні орлістатуспостерігається суттєва зміна мінімальної концентрації циклоспорину, цей препарат слід відмінити. Під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід уникати застосування лікарських препаратів або харчових добавок, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки вони можуть ослабити дію циклоспорину.
Ніфедипін може спричинити гіперплазію ясен. Томуйого не слід використовувати для лікування пацієнтів, які демонструють проліферацію ясен під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл.
Якщо не можна уникнути одночасного використання речовин, які підвищують або знижують біодоступність Циклоралу 100 мг/мл, рекомендується передбачати ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові і відповідне регулювання його дози, особливо на початку і наприкінці використання супутнього лікування.
Необхідна обережність при одночасному використанніЦиклоралу 100 мг/мл і N-метил-тіотетразольних цефалоспоринів.
Під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід уникати вживання грейпфрутового соку.
Для інших показань, окрім трансплантації
Якщо не вдається поставити під контроль гіпертензію, яка виникла під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл, його дозу слід знизити або відмінити препарат.
Як і в разі інших імуносупресивних терапій, при використанні Циклоралу 100 мг/мл існує підвищений ризик лімфопроліферативнихрозладів і розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Пацієнтів, які приймають Циклорал 100 мг/мл, особливо протягом тривалого часу, слід ретельно контролю вати щодо початкових ознак цих розладів. У разі виявленняпреканцерозних і канцерозних змін лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід припинити.
Важливим заходом безпеки під час моніторингу терапіїу пацієнтів після трансплантації і у хворих на увеїт або з нефротичнимсиндромом є визначення концентрації циклоспорину в цільній крові за допомогою специфічних моноклональних антитіл.
Дуже тяжкі форми псоріазу
Циклорал 100 мг/мл не слід вводити протягом 4 тижнів після закінчення застосування етретинату. Для лікування пацієнтів, які тривалий час приймали PUVA-терапію, Циклорал 100 мг/мл слід використовувати тільки після ретельного зважування очікуваної користі проти потенційного ризику (через підвищений ризик раку шкіри).
Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячного світла.
Якщо пацієнт демонструє зміни з боку шкіри, які не є характерними для псоріазу і які можуть бути ознаками розвитку раку шкіри, грибоподібного мікозу чи шкірного преканцерозу (наприклад, хвороби Боуена), допочатку лікування Цикл оралом 100 мг/мл слід зробити біопсію.
Пацієнтам зі злоякісними змінами шкіри чи відповідними попередніми стадіями призначати лікування Цикл оралом 100 мг/млможна тільки після адекватного лікування цих розладів і якщо немає іншого, потенційно ефективного альтернативного лікування.
Нефротичний синдром
Оскільки у пацієнтів із вже існуючим у них порушенням функції нирок ця функція може ще більше порушитись при використанніЦиклоралу 100 мг/мл, такі пацієнти потребують ретельного моніторингу. Межею вихідної концентрації креатині ну, при якій можлива обережна терапія з максимальною дозою 2,5 мг/кг на добу, є 200 мкмоль/л для дорослих і 140 мкмоль/л для дітей.
Пацієнти з нефротичним синдромом не повинні отримувати лікування Цикл оралом 100 мг/мл, якщо вони мають неконтрольовану гіпертензію. У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик погіршення функції нирок під час лікування Цикл оралом 100 мг/мл.
У деяких пацієнтів з нефротичним синдромом буває важко розпізнати ушкодження нирок, викликане циклоспорином, якщо воно маскується одночасним пом’якшенням клінічних симптомів. Тому рекомендується робити біопсію нирок, коли лікування нефротичного синдрому Цикл оралом 100 мг/млмає продовжуватись тривалий час (наприклад, довше 1 року).
Застосування при вагітності і під час лактації
Циклоспорин не виявив тератогенних ефектів у випробування хна тваринах. Обмежений досвід оцінки безпеки використання циклоспорину увагітних жінок також не засвідчує наявності у нього тератогенного потенціалу.
Однак наявна на теперішній час інформація показує, що передчасне народження, фетальна смертність, порушення внутрішньо матковогорозвитку та імунодепресія у новонародженого є можливими.
Отже, Циклорал 100 мг/мл під час вагітності слід використовувати тільки тоді, коли очікувана користь більша за потенційний ризик. Вагітних, які приймають Циклорал 100 мг/мл, слід ретельно контролю вати.
Циклоспорин і спирт, також присутній в капсулах, потрапляють у грудне молоко. Тому жінки, які вигодовують дітей грудним молоком, повинні відмовитись від грудного вигодовування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Стосовно одночасного застосування Циклоралу 100мг/мл з іншими імунодепресантами дивись також розділ “Особливості застосування”.
Необхідна обережність при комбінованому використанніЦиклоралу 100 мг/мл з іншими сполуками, що мають нефротоксичний потенціал (наприклад, з аміноглікозидами, такими як гентаміцин і тобраміцин, амфотерицином В, ципрофлоксацином, мерфаланом, триметопримом ісульфаметоксазолом, ванкоміцином і не стероїдними протизапальними препаратами, такими як диклофенак, напроксен і суліндак) (дивись також розділ “Особливості застосування”).
Були окремі повідомлення про виражені, навіть якщовони були оборотними, порушення функції нирок (з відповідним підвищенням рівнякреатині ну в сироватці) у реципієнтів трансплантованих органів, які одночасно приймають фібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат; дивись також розділ“Особливості застосування”).
У разі одночасного застосування диклофенаку іЦиклоралу 100 мг/мл спостерігається значне підвищення біодоступностідиклофенаку і, відповідно, зростає ризик розвитку необоротної ниркової недостатності. Таке підвищення біодоступності диклофенаку можна приписати зниженню високого за інших обставин ефекту першого проходження цього препарату. Дозу диклофенаку слід відповідним чином знизити.
Орлістат пригнічує всмоктування жирів з продуктів харчування, а отже, може впливати на біодоступність Циклоралу 100 мг/мл. Наявний досвід засвідчує, що це стосується тільки тих препаратів циклоспорину, які вводяться пероральним шляхом (дивись також розділ “Особливості застосування”).
Різні речовини можуть спричинити підвищення чи зниження концентрації циклоспорину в цільній крові через конкурентне пригнічення чи стимуляцію печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі та елімінації циклоспорину; це стосується, зокрема, цитохрому Р 450.
Речовини, які можуть спричинити підвищення концентрації циклоспорину в цільній крові, включають кетоконазол і, в меншій мірі, флуконазол і ітраконазол, деякі макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, позиноміцин і пристинаміцин, доксациклін, оральні контрацептиви, пропафенон, метил преднізолон (у високих дозах), метоклопрамід, даназол, аміодарон, холеву кислоту і її похідні та деякі антагоністи кальцію (такі як дилтіазем, нікардипін, верапаміл і мібефрадил)(дивись також розділ “Особливості застосування”).
Речовини, які можуть спричинити зниження концентрації циклоспорину в цільній крові, включають барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, октреотид, пробукол, троглітазон ісульфадимідин (який вводиться внутрішньо венно), триметоприм і препарати, щомістять звіробій (дивись також розділ “Особливості застосування”).
При одночасному введенні Циклоралу 100 мг/мл ітакролімусу можуть спостерігатися синергічні/сумарні нефротоксичні ефекти і пролонгація періоду напів виведення циклоспорину (дивись також розділ“Особливості застосування”).
Циклорал 100 мг/мл може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів холестерин- синтезуючих ензимів (ХСЕ), таких яклов астатин, і преднізолону. Це може призвести до підвищення токсичностідигоксину і тяжкості небажаних ефектів колхіцину та інгібіторів ХСЕ (міальгія, міастенія, міозит і рабдоміоліз). Тому рекомендується ретельно зважувати доцільність одночасного використання цих препаратів і Циклоралу 100 мг/мл.
Щодо вживання продуктів харчування, багатих накалій, і введення лікарських препаратів, що містять калій, або калій зберігаючихдіуретиків дивись розділ “Особливості застосування”.
Після введення N-метил-тіотетразоловихцефалоспоринів спостерігався ефект, що нагадував дисульфірам (дивись також розділ “Особливості застосування”).
Враховуючи імуносупресивні ефекти Циклоралу 100мг/мл, не можна виключати можливість розвитку атипових, потенційно шкідливих реакцій на щеплення живими вакцинами. Тому щеплення живими вакцинами є протипоказаним під час лікуванням Цикл оралом 100 мг/мл (дивись також розділ“Протипоказання”). Можливо, що реакція на ін активовані вакцини буде редукованою. Слід передбачати визначення титру, щоб контролю вати успішність щеплення. Можлива знижена імунна реакція на щеплення вбитими мікро організмами. В цьому випадку успішність щеплення також слід контролю вати (наприклад, шляхом визначення титру антитіла).
Сік грейпфрутів взаємодіє з системою цитохрому Р 450і може спричинити підвищення рівня циклоспорину в крові. Проте, ступінь цього ефекту дуже відрізняється у різних індивідів і не піддається прогнозуванню (дивись також розділ “Особливості застосування”).
Умови та термін зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Циклорал 100 мг/мл, розчин для перорального застосування, слід зберігати при температурі не нижче 20 °С. Ніколи не зберігати у холодильнику, тому що під впливом низьких температур ліпідні компоненти можуть твердіти. При температурах нижче 20 °С може утворюватисьпреципітат, який розчиняється при струшуванні і нагріванні розчину до 30 °С. Ефективність і точність дозування перорального розчину при цьому не зменшуються. Перед прийомом розчин має бути прозорим.
Термін зберігання - 3 роки.
Після розкриття флакона його вміст слід використати не пізніше, ніж через 2 місяці. Источник
Не застосовувати препарат після закінчення зазначеного на упаковці терміну придатності.