ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛЕПОНЕКС®
(LEPONEX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: clozapine;8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;
основні фізико-хімічні властивості: округлі, пласкі, зі скошеними краями, зрискою посередині та літерами LO (25 мг), ZA (100 мг) з одного боку та SANDOZ –з іншого, жовтого кольору;
склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;
допоміжні речовини: магнію стеарат; силікагель колоїдний безводний; тальк; полівінілпіролідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС NО 5А Н 02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Лепонекс - антипсихотичний препарат, що відрізняється від “класичних” нейролептиків.
Він справляє слабку блокуючу дію на допамінові D1-, D2-,D3- і D5-рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крімтого, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну таантисеротонінергічну дію.
Лепонекс має швидкий і виражений седативний ефект і сильнуантипсихотичну дію. Антипсихотичний ефект відмічається у хворих на шизофренію, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадкахЛепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і симптомів випадання. У перші 6 тижнів від початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапіїдо 12 місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях такожбуло показано, що у хворих, які отримували лікування Лепонексом, має місце зниження частоти самогубств і суїцидальних спроб майже у 7 разів менше у порівнянні з хворими на шизофренію, які не отримували даний препарат.
Лепонекс практично не спричинює серйозних екстра пірамідних реакцій типу гострої дистонії. Паркінсоноподібні реакції і акатизія відмічаються дуже рідко. На відміну від “класичних” нейролептиків Лепонекс не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, якгінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.
Фармакокінетика. Всмоктування Лепонексу після прийому внутрішньо досягає 90 - 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від вживання їжі.
При першому проходженні через печінку клозапін, активна речовинаЛепонексу, незначною мірою зазнає метаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50 - 60%. При рівноважному стані на фоні дворазового прийому препарату протягом тижня максимальні концентрації в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 год), об’єм розподілу становить 1,6л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми досягає приблизно 95%. Його виведення має двофазний характер, середній період напів виведення кінцевої фази становить 12 годин (діапазон коливань - від 6 до 26 год). Після одноразового прийому 75 мг препарату період напів виведення термінальної фази становить у середньому 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 години при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування препарату в дозі 75 мг на добу протягом не менше 7 днів. Було відмічено, що в період рівноважного стану при підвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (у два прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою“концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі.
Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активність має лише один із його основних метаболітів – дезметилпохідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, але виражені значно слабше іменш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі і калі лише услідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препарату виділяється у вигляді метаболітів із сечею і 30% - з калом.
Показання для застосування.
Стійка до терапії шизофренія.
- Лікування тих хворих на шизофренію, в яких відсутній ефект від застосування “класичних” антипсихотиків або відмічається їх непереносимість.
Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічного поліпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, які застосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.
Непереносимість визначається як неможливість досягти достатнього клінічного поліпшення за допомогою “класичних” антипсихотиків через тяжкі побічні реакції, які не піддаються корекції (екстра пірамідні побічні явища абопізня дискінезія).
Ризик рецидиву суїцидальних спроб.
- Лепонекс показаний для зменшення ризику рецидиву суїцидальноїповедінки у хворих на шизофренію або з шизоїд ними розладами, які схильні до хронічного ризику повторних суїцидальних спроб, основаних на історії хвороби та останніх клінічних данних. Суїцидальна поведінка належить до поведінки хворих, яка призводить його/її до збільшення ризику смерті.
Спосіб застосування та дози. Дози препарату повинні добиратисьіндивідуально. Кожному пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу. Пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такіяк бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідні зміни у його дозуванні.
Стійка до терапії шизофренія.
Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по 25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25 - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягти добової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на 50 - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.
Застосування для лікування дітей.
Безпека і ефективність лікування Лепонексом дітей не встановлені.
Застосування для лікування хворих похилого віку.
Рекомендується у цих випадках починати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для подальшого підвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.
Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної дії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Лепонексу 300 – 450 мг (у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози, іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподіляти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.
Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким хворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільним є поступове збільшення дози (кожного разу не більше, ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвитку побічних дій (зокрема появи судом) при використанні доз препарату, що перевищують 450 мг на добу.
Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікування повинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.
Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікуванняЛепонексом рекомендується поступове, протягом 1 - 2 тижнів, зменшення дози. За необхідності раптової відміни препарату (наприклад у випадку лейкопенії) слід встановити пильне спостереження за хворим через можливе загострення психотичноїсимптоматики або симптоматики, пов’язаної з холіноергічними ефектами, такими якпрофузний піт, головний біль, нудота, блювання та діарея.
Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Лепонексу пройшло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (1/2таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відмічалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потімдозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному застосуванні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.
Перехід з попереднього лікування антипсихотиками натерапію Лепонексом.
Коли лікування Лепонексом необхідно розпочати у пацієнта, який вже приймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово знизити дозучи відмінити. Починати терапію Лепонексом за вищеописаною схемою можна нераніше, ніж через 24 години після повної відміни антипсихотика.
Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворихна шизофренію або з шизоїд ними розладами.
Дозування та призначення такі ж, як і при лікуванні резистентної терапії шизофренії.
Курс лікування Лепонексом - мінімум 2 роки до пітримки зниження ризикусуїцидальних спроб.
Побічна дія.
Несприятлива дія клозапіну найбільш часто передбачливо основана на його фармакологічних властивостях, за винятком агранулоцит озу.
При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: “дуже часто” – (³ 1/10), “часто” – (від ³ 1/100 до< 1/10), “іноді” – (від ³ 1/1000 до < 1/100), “рідко” – (від ³1/10000 до < 1/1000), “дуже рідко” – (< 1/10000).
| З боку кровоносної та лімфатичної систем
| |
| Часто
| лейкопенія, нейтропенія, еозинофілі я, лейкоцитоз
|
| Іноді
| агранулоцит оз
|
| дуже рідко
| тромбоцит опенія, тромбоцитемія
|
| Порушення обміну речовин
| |
| Часто
| збільшення маси тіла
|
| Рідко
| зменшена глюкозотолерантність, діабет
|
| дуже рідко
| кето ацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія
|
Порушення психіки
| |
| рідко
| схвильованість, збудженння
|
| З боку нервової системи
| |
| дуже часто
| сонливість/седативний ефект, запаморочення
|
| часто
| нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність, акатизія, екстра пірамідні симптоми, епілептичні напади, судомні посмикування
|
| рідко
| сплутаність свідомості, делірій
|
| дуже рідко
| пізня дискінезія
|
З боку серцево-судинної системи
| |
| дуже часто
| тахікардія
|
| часто
| зміни в ЕКГ, гіпертензія, артеріальна гіпотензія, непритомність
|
| рідко
| серцево-судинна недостатність, аритмії, міокардити, перикардити, тромбоемболія
|
| дуже рідко
| кардіоміопатія
|
З боку дихальної системи
| |
| рідко
| аспірація проковтнутої їжі
|
| дуже рідко
| пригнічення/зупинка дихання
|
З боку системи травлення
| |
| дуже часто
| запор, гіперсалівація
|
| часто
| нудота, блювання, сухий зів, підвищення печінкових ферментів
|
| рідко
| дисфагія, холестатична жовтуха, панкреатит
|
| дуже рідко
| стримкий некроз печінки
|
Шкірні та підшкірні порушення
| |
| дуже рідко
| шкірні реакції
|
З боку сечостатевої системи
| |
| часто
| нетримання сечі, затримка сечі
|
| дуже рідко
| інтерстиціальний нефрит, пріапізм
|
Загальні порушення
| |
| дуже часто
| стомленість, доброякісна гіпертермія, порушення потовиділення
|
| часто
| нейролептичний злоякісний синдром
|
| дуже рідко
| раптова незрозуміла смерть
|
Лабораторні показники
| |
| рідко
| збільшення креатинфосфокінази
|
Ортостатична гіпотензія може зустрічатися при лікуванні Лепонексом, є поодинокі ознаки, що можуть пов’язати ці явища із застосуванням Лепонексу. Пацієнти похилого віку, які вже мають порушену сердцево-судинну систему, можливо, частіше знаходяться у групі ризику на виникнення цих побічних явищ.
Також у паціентів похилого віку можуть спостерігатися такі побічні ефекти цього препарату, як затримка сечі та запор.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтів препарату;
нездатність переносити регулярні тестування крові;
токсична або ідіосинкразична гранулоцит опенія або агранулоцит оз ванамнезі (за винятком розвитку гранулоцит опенії або агранулоцит озу внаслідок хіміотерапії, що застосовувалася раніше);
порушення функції кісткового мозку;
епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;
алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;
судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;
тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);
активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексієюабо жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
паралітична непрохідність кишок.
Передозування. У разі гострого навмисного або випадкового передозування Лепонексу, летальний кінець якого був зареєстрований, смертність становить приблизно 12%. Більшість летальних випадків були зумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Описані стани хворих, що одужали після передозування, спричиненого прийомом більше 10 000 мг препарату. Однак у декількох дорослих хворих, переважно у тих, хто раніше не отримував Лепонекс, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному випадку - до летального кінця.
Скарги і симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстра пірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспірацій на пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.
Лікування. У перші 6 годин після прийому препарату - промивання шлунка і/або введення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, як правило, неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі електролітів ікислотно-лужної рівноваги. Для лікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичне спостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.
Особливості застосування. У зв’язку з тим, що Лепонекс може спричинювати агранулоцит оз, обов’язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходів безпеки.
Одночасно з Лепонексом не повинні застосовуватися лікарські препарати, які мають виражену пригнічуючу дію на функцію кісткового мозку.Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивноюдією не можуть бути швидко виведені з організму в невідкладних ситуаціях (наприклад при виникненні гранулоцит опенії). Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кісткового мозку, Лепонекс можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії більший за ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти перед початком лікування Лепонексом повинні бути пильно обстежені гематологом.
Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають малу кількість лейкоцитів унаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. ЛікуванняЛепонексом у таких випадках може бути розпочато після отримання згоди гематолога.
Регулярний контроль кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Лепонексом слід визначити кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу, аби впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки хворі з нормальними показниками (кількість лейкоцитів і 3500/мм3і абсолютна кількість нейтрофілів і 2000 м3). Після початку терапіїЛепонексом кількість лейкоцитів і, по можливості, абсолютну кількістьнейтрофілів слід контролю вати щотижня протягом 18 тижнів, у подальшому – нерідше одного разу на місяць протягом усього періоду застосування препарату ічерез 1 місяць після повної відміни Лепонексу. Під час кожного візиту лікар повинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якої інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі абоінших грипоподібних симптомів. У разі виникнення будь-яких симптомів інфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.
Зниження кількості лейкоцитів і/або абсолютної кількості нейтрофілів. Якщоу перші 18 тижнів лікування Лепонексом кількість лейкоцитів знижується до 3500- 3000/мм3 і/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2000- 1500/мм3, контроль цих показників слід проводити мінімум 2 рази натиждень. Після 18 тижнів терапії Лепонексом гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень необхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитів знижується до 3000 - 2500/мм3 і/або абсолютна кількість нейтрофілів– до 1500 - 1000/мм3.
Крім того, якщо у будь-який період терапії Лепонексом відмічається істотне зниження числа лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, слід провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження кількості лейкоцитів вважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до 3000/мм3 і нижче або у разі сумарного зменшення на 3000/мм3або більше протягом трьох тижнів.
При зниженні кількості лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Лепонексомдо < 3000/мм3 і/або абсолютної кількості нейтрофілів до <1500/мм3, а в період після 18 тижнів терапії Лепонексом відповідно до < 2500/мм3 і/або до < 1000/мм3 препарат слід негайно відмінити. У цих випадках необхідно щоденне дослідження кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули і пильне спостереження за хворими відносно виникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.
Якщо після відміни Лепонексу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче 2000/мм3 і/або абсолютної кількостінейтрофілів нижче 1000/мм3, лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога. По можливості хворий повинен бути переведений до спеціалізованого гематологічного відділення, в окремий бокс, ійому може бути призначено введення гранулоцитарно-макрофагальногоколонієстимулювального фактора або гранулоцитарного колонієстимулювальногофактора.
Терапію колонієстимулювальним фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1000/мм3.
Хворим, яким Лепонекс був відмінений через лейкопенію і/абонейтропенію, не можна призначати препарат повторно.
Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендується зробити наступного дня повторний аналіз крові, однак Лепонекс слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу.
Контроль крові протягом перших 18 тижнів терапіїЛепонексом.
| Кількість кров’яних клітин
| Дії
|
| Лейкоцити/мм3 (/л)
| Абсолютна кількість нейтрофілів/мм3 (/л)
|
| ≥ 3 500(> 3.5 х 109)
| ≥ 2 000 (> 2.0 х 109)
| Продовження лікування Лепонексом.
|
| 3000 - 3500
(3.0 х 109 - 3.5 х 109)
| 1500 - 2000
(1.5 х 109 - 2.0 х 109)
| Продовження лікування Лепонексом, дослідження крові двічі на тиждень до стабільності чи збільшення.
|
| < 3000 (< 3.0 х 109)
| < 1500 (< 1.5 х 109)
| Негайна відміна лікування Лепонексом, дослідження крові щоденно до зникнення гематологічного відхилення, контроль інфікування.
|
Контроль крові після 18 тижнів терапії Лепонексом.
| Кількість кров’яних клітин
| Дії
|
| Лейкоцити/мм3 (/л)
| Абсолютна кількість нейтрофілів/мм3 (/л)
|
| ≥ 3500(> 3.5 х 109)
| ≥ 2000 (> 2.0 х 109)
| Продовження лікування Лепонексом.
|
| 2500 - 3000
(2.5 х 109 - 3.0 х 109)
| 1000 - 1500
(1.0 х 109 - 1.5 х 109)
| Продовження лікування Лепонексом, дослідження крові двічі на тиждень до стабільності чи збільшення.
|
| < 2500 (< 2.5 х 109)
| < 1000 (< 1.0 х 109)
| Негайна відміна лікування Лепонексом, дослідження крові щоденно до зникнення гематологічного відхилення, контроль інфікування.
|
Переривання терапії, пов’язана з не гематологічнимипричинами. Тим пацієнтам, уяких терапія Лепонексом, що тривала більше 18 тижнів, була перервана більше ніжна 3 дні (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів і, по можливості, нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін не відмічається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз у 4тижні. Якщо ж терапія Лепонексом була перервана на 4 тижні і більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневий гематологічний контроль.
У разі розвитку еозинофілії відміняти Лепонекс рекомендується тоді, коли кількість еозинофілів перевищує 3000/мм3, а відновлювати лікування можна тільки після зниження кількості еозинофілів до 1000/мм3.
У разі розвитку тромбоцит опенії рекомендується відміняти Лепонекс, якщо кількість тромбоцитів зменшується нижче 50 000/мм3.
На фоні прийомі Лепонексу може розвинутись ортостатична гіпотензія, що супроводжується або не супроводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одногоіз 3 000 хворих, що отримують Лепонекс) можливий розвиток тяжкого колапсу, якийможе супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку таких ускладнень вища під час початкового добору дози препарату, коли її збільшують надто швидко. Дуже рідко ці ускладнення розвивалися навіть після першого прийому препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Лепонексом потрібно пильне медичне спостереження за хворими. Тахікардія, що виникає у спокої, яка супроводжується аритмією, задишкою та симптомами сердцевої недостатністі, можерідко виникати як протягом першого місяця прийому Лепонексу, так і наприкінці терапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки на наявність міокардиту. У разі підтверження цього діагнозу Лепонекс слід відмінити.
У хворих із судомами в анамнезі за наявності серцево-судинних захворювань або хвороб нирок доза препарату, що застосовується в перший день, не повинна перевищувати 12,5 мг одноразово; подальше збільшення дози слід проводити повільно, малими “кроками”.
Пацієнти із супровідними захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Лепонекс, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. Якщо під час лікування Лепонексомрозвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушення функції печінки (нудота, блювання і/або анорексія), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічно значущого підвищення цих показників або появи симптомів жовтухи лікування Лепонексом слід припинити. Відновити лікування можна лише за умови нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролю вати показники функції печінки.
Пильне спостереження показано за пацієнтами із збільшенням передміхурової залози і хворими на закрито кутову глаукому. Під час терапіїЛепонексом можливе скороминуще підвищення температури тіла до 38°С і більше, причому частота цього явища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури має звичайно доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із підвищеною температурою необхідно пильно обстежити для виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцит озу. У разі високої температури слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.
Оскільки Лепонекс може спричинювати седативний ефект і збільшення маситіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.
Зрідка відмічається поява гіперкальціємії високого ступеня, яка іноді призводить до кето ацидозу у хворих, які мають первинну гіперкальціємію ванамнезі. Дія Лепонексу на рівень глюкози хворих на діабет не була вивчена. Можливі зміни толерантності до глюкози супроводжуються появою у пацієнтівполідипсії, поліурії, поліфагії та слабкості. Під час стійкого прояву симптомівгіперкальціємії Лепонекс слід відмінити.
Вагітність і лактація.
При дослідженні ре продуктивності у тварин будь-яких ознак порушень фертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однак безпека застосування Лепонексу вагітними жінками не встановлена, тому препарат слід призначати вагітним тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.
Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припустити, що клозапінвиводиться з грудним молоком; тому матері, що отримують Лепонекс, не повинні годувати груддю.
Жінки дітородного віку
Деякі жінки, які лікувались антипсихотичними препаратами, відмінним відЛепонексу, можуть мати аменорею. Повернення нормальної менструації може зустрічатися як результат переходу з інших антипсихотичних препаратів наЛепонекс. Адекватні консервативні заходи повинні бути забезпечені у жінки дітородного потенціалу.
Вплив на здатність керувати автомобілем і механічними засобами.
У зв’язку зі здатністю Лепонексу справляти седативний вплив і знижувати поріг судомної готовності пацієнтам слід уникати керування автомобілем і механічними засобами, особливо у перші тижні лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно з Лепонексом не можна застосовувати препарати, які мають істотний пригнічую чий вплив на функції кісткового мозку.
Лепонекс може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО та препаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати табензодіазепіни).
Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікуванняЛепонексом призначають хворим, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжким і призводити до зупинки серця і/або дихання.
Через можливість адитивної дії слід з обережністю одночасно застосовувати препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефект, атакож препарати, що пригнічують дихання.
Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, застосуванняЛепонексу хворим, що приймає будь-який інший препарат, який має високезв’язування з білками (наприклад варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І навпаки, при використанні препаратів, які значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапінуіз зв’язку з білками можуть розвинутися властиві йому побічні ефекти.
Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромомР 450 1А 2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р 450 2D6, одночасне застосування препаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, який приймають одночасно. Однак при спільному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та анти аритмічних засобів І С класу, які характеризуються зв’язуванням з цитохромом Р 450 2D6, клінічно значущих взаємодій до цього часу не відмічено. Проте теоретично можливо, що клозапінможе підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніж звичайно рекомендується.
Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозамиЛепонексу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.
Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові ухворих, які отримували Лепонекс одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або зіншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими якпароксетин, сертралін або флуоксетин (до 2 разів).
Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р 450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівняклозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженням ефективності Лепонексу.
Одночасний прийом літію або інших препаратів, що впливають на функціїЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.
Завдяки своїй норадренолітичній дії, Лепонекс може ослаблюватигіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважноюa-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.
Застосовувати Лепонекс у комбінації з іншими нейролептиками не рекомендується. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 300С. Термін придатності – 4 роки.