ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДЕПАКІН ЕНТЕРІК 300
(DEPAKINE® ENTERIC 300)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: valproic acid;
основні фізико-хімічні властивості: білі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;
склад: 1 таблетка містить 300 мг вальпроату натрію;
допоміжні речовини: повідон К 90, кальцію силікат гідратований, магнію стеарат, сополімер (1:1) метакрилової кислоти - метилмета крилату, тальк, опаспри білий типу К 1–7000 (титану діоксид, гідроксипропіл целюлоза) (сухий екстракт), целюлози ацетофталат, діетилфталат.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою, кишково розчинні.
Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби. Код АТС N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральну нервову систему. Вальпроат має анти конвульсивні властивості щодо епілепсії у людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми анти конвульсивної дії вальпроату:
перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний із концентрацією вальпроату в плазмі та тканинах головного мозку;
другий – непрямий – пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в тканинах головного мозку, або з модифікаціями нейротрансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Після прийому вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Вальпроат скорочує тривалість проміжної фази сну та одночасно подовжує фазу повільного сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроату натрію при пероральному застосуванні – близько 100%. Об’єм розподілу переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає в цереброспінальну рідину та тканини головного мозку. Концентрація вальпроату в цереброспінальній рідині близька до концентрації вільної фракції у плазмі.
Період напів виведення становить 15–17 год.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці, що необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л і коливається в межах 40–100 мг/л. За необхідності досягнення більш високої концентрації, необхідно порівняти очікувану користь та вірогідність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. При концентрації вальпроату вище 150 мг/л необхідно знизити дози препарату.
Концентрація насичення у плазмі досягається через 3–4 доби.
Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке та залежить від дози та насиченості.
Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею, після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окиснюванням.
Молекула вальпроату може діалізу ватися, але гемодіаліз ефективний тільки відносно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10%).
Вальпроат не індукує ензими метаболічної системи цитохрому Р450, тому на відміну від більшості інших проти епілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ні власної біо трансформації, ні біо трансформації інших речовин, таких як естроген-прогестагени та пероральні антикоагулянти.
Показання для застосування.
Дорослі та діти старше 6 років: у вигляді моно терапії або в комбінації з іншими проти епілептичними препаратами для лікування:
генералізованої епілепсії при таких типах нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні та синдром Леннокса-Гасто;
фокальної епілепсії: фокальні напади із вторинною генералізацією або без неї.
Діти старше 6 років: профілактика повторних нападів після однієї або більше фебрильних судом, відповідно до критеріїв ускладнених фебрильних судом, коли переривчаста профілактика бензодіазепінами неефективна.
Спосіб застосування та дози. Препарат призначений для перорального застосовування. Добову дозу рекомендується застосовувати за 2 або 3 прийоми переважно під час їди.
Для дітей віком старше 6 років середня добова доза становить 30 мг/кг маси тіла на добу (краще застосовувати форму сиропу).
Для підлітків і дорослих середня добова доза становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу (краще застосовувати форму пролонгованої дії).
Доза для вагітних не повинна перевищувати (за можливості) 1000 мг на добу.
Початок лікування. Оптимальної дози для пацієнтів, які вже застосовують проти епілептичні засоби, що замінюються Депакіном Ентерік 300, досягають поступово, приблизно протягом 2 тижнів. Потім, залежно від ефективності лікування, зменшують дозу іншого проти епілептичного засобу.
Для пацієнтів, які не застосовують інші проти епілептичні препарати, дози збільшують ступінчасто кожні 2–3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.
За необхідності комбінованого лікування з іншими проти епілептичними препаратами їх додають поступово (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Побічна дія. В поодиноких випадках спостерігався панкреатит, іноді з летальним кінцем (див. Особливості застосування). У разі виникнення панкреатиту, лікування слід припинити.
Захворювання печінки (див. Особливості застосування).
Тератогенний ризик (див. Вагітність і Лактація).
Рідко – оборотний синдром паркінсонізму.
В поодиноких випадках – прогресуюче порушення свідомості (яке може призводити до повної деменції) – оборотне після відміни лікування протягом декількох тижнів або місяців.
Сплутаність свідомості або напади: в поодиноких випадках – ступор або летаргія, що може призвести до минущої коми (енцефалопатії). Ці розлади можуть бути ізольованими або пов’язаними з парадоксальним збільшенням частоти нападів під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну Ентерік 300.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, біль у шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів; вони звичайно минають протягом кількох днів без відміни препарату.
Часто, особливо при комплексному лікуванні – ізольована помірна гіперамоніємія без змін в аналізах функцій печінки, що не потребує припинення прийому препарату.
При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічними симптомами (які можуть прогресувати до коми), необхідне подальше обстеження хворого (див. Особливості застосування).
Дуже рідко – гіпонатріємія.
Минущі та/або дозозалежні побічні ефекти: випадання волосся, слабкий постуральний тремор і сонливість.
Головний біль.
Рідко – атаксія.
Часто – повідомлення про дозозалежну тромбоцит опенію, що не має клінічних проявів. Зниження дози препарату, якщо це можливо, враховуючи кількість тромбоцитів та контроль за епілепсією, звичайно призводить до відновлення кількості тромбоцитів.
Зниження рівня фібриногену або подовження часу кровотечі, відбувається звичайно без клінічних симптомів і особливо можливе при застосуванні високих доз препарату. Вальпроат інгібує другу стадію агрегації тромбоцитів. Рідше – анемія, макроцитоз, лейкопенія. У поодиноких випадках – панцитопенія.
Шкірні реакції, такі як екзантематозні висипи. В окремих випадках – синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.
В окремих випадках – ушкодження нирок. Вкрай рідко – енурез і нетримання сечі.
Рідко – втрата слуху як оборотна, так і необоротна.
В окремих випадках спостерігалися нетяжкі периферичні набряки.
Збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є причиною ризику розвитку синдрому полікістозних яєчників, рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтками.
Аменорея та порушення регулярності менструального циклу.
Протипоказання. Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого компонента препарату в анамнезі. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту у пацієнта або в його родині, особливо спричинені лікарськими препаратами. Порфірія печінки. Комбінація з мефлохіном і звіробоєм. Дітям віком до 6 років не слід призначати цю лікарську форму препарату через ризик його потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні. Не рекомендується комбінація з ламотриджином.
Передозування. При передозуванні звичайно виникає більш або менш глибока кома з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом. Може спостерігатися внутрішньо черепна гіпертензія, пов’язана з набряком мозку.
Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати: за необхідності промивання шлунка, підтримку ефективного діурезу, постійне спостереження стану серцево-судинної та дихальної систем. При дуже тяжких випадках за необхідності проводять діаліз.
Зазвичай передозування не має наслідків, однак є повідомлення про поодинокі випадки з летальним кінцем.
Особливості застосування.
Спеціальні попередження. Іноді застосування нового проти епілептичного препарату може спричинити поновлення більш сильних нападів або розвиток нападів нового типу, незалежно від спонтанних змін у перебігу захворювання, які спостерігаються при деяких типах епілепсії. Відносно Депакіну Ентерік 300 це, насамперед, стосується змін у супутньому проти епілептичному лікуванні або при наявності фармакокінетичній взаємодії (див. Взаємодія з лікарськими засобами), токсичності (захворювання печінки або енцефалопатія) (див. Особливості застосування та Побічна дія) або передозування.
Оскільки Депакін Ентерік 300 біотрансформується з утворенням вальпроєвої кислоти, його не слід комбінувати з іншими лікарськими засобами, які проходять таку саму трансформацію, або запобігти передозуванню вальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).
Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі захворювання печінки при прийомі Депакіну Ентерік 300, а іноді і летальні випадки.
Найбільший ризик розвитку гепатиту серед немовлят та дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей віком старше 3 років, частота виникнення гепатиту значно нижче та поступово зменшується з віком.
У переважній більшості випадків порушення функції печінки спостерігаються в перші 6 місяців лікування, зазвичай між 2 та 12 тижнями, та частіше при комплексному проти епілептичному лікуванні.
Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Зокрема необхідно брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:
по-перше, неспецифічні симптоми, що зазвичай виникають раптово: астенія, анорексія, виснаження, сонливість, які іноді супроводжуються блюванням і болем у животі, що повторюються;
по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на правильне лікування.
Рекомендується повідомити пацієнту або батькам дитини, що при появі таких клінічних симптомів необхідно одразу ж звернутися до лікаря за консультацією. А також окрім клінічного обстеження необхідно негайно провести дослідження функції печінки.
Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належать тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбі новий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо якщо він супроводжується зміною інших лабораторних показників (значне зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ), лікування Депакіном Ентерік 300 необхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, з метою застережного заходу їх прийом також припиняють (оскільки саліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін Ентерік 300).
Панкреатит. У поодиноких випадках при прийомі вальпроату спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, які іноді призводили до летального кінця. Захворювання може виникнути незалежно від віку хворого та тривалості лікування, маленькі діти належать до групи особливого ризику.
Панкреатит з летальним кінцем найчастіше спостерігається у маленьких дітей і у хворих на тяжку епілепсію, з ушкодженням головного мозку або при комплексній проти епілептичній терапії.
Якщо панкреатит виникає на фоні ниркової недостатності, ризик летального кінця значно зростає.
Застережні заходи. До початку лікування (див. Протипоказання) та періодично протягом перших 6 місяців лікування необхідно проводити тести, що відображають функцію печінки, особливо у пацієнтів групи ризику.
Необхідно підкреслити, що як і у випадку застосування більшості проти епілептичних засобів, можливе ізольоване та минуще помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних симптомів, особливо на початку лікування. У разі підвищення рівня трансаміназ рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбі новий індекс), щоб за необхідності переглянути дозування. Залежно від отриманих показників, тести повторюють.
Дітям віком до 3 років застосування вальпроату натрію рекомендується виключно у вигляді моно терапії після порівняння потенційної користі від лікування та ризику розвитку захворювання печінки та панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи.
Рекомендується проводити аналіз крові (повна формула крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі, коагуляцій ні тести) до початку лікування та перед будь-яким хірургічним втручанням і у випадку гематом або спонтанних кровотеч (див. Побічна дія).
Необхідно уникати одночасного призначення похідних саліцилатів для лікування дітей через ризик гепатотоксичності та кровотеч.
У пацієнтів з нирковою недостатністю необхідно приймати до уваги підвищення концентрації вальпроєвої кислоти, яка циркулює в крові, та відповідно зменшувати дозу препарату.
При гострому больовому абдомінальному синдромі або таких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія, необхідно виключити розвиток панкреатиту, а у разі підвищення рівня ферментів підшлункової залози препарат слід відмінити та прийняти альтернативні терапевтичні заходи.
Не рекомендується призначати препарат хворим з дефіцитом ферментів карбамідного циклу. У таких пацієнтів спостерігалися декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою.
У дітей з наявністю в анамнезі печінкових та шлунково-кишкових симптомів нез’ясованої етіології (анорексія, блювання, випадки цитолізу), з випадками летаргії або коми, із затримкою розумового розвитку або за наявності випадків загибелі немовляти чи дитини в сімейному анамнезі, до початку лікування препаратом необхідно провести відповідні біохімічні дослідження метаболізму, особливо на наявність амоніємії натщесерце та після прийому їжі.
Незважаючи на те, що препарат спричиняє порушення функції імунної системи дуже рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.
До початку лікування препаратом пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування, уникнути якого можна за умови дотримання дієти.
Вагітність. До початку лікування необхідно виключити наявність вагітності у жінок дітородного віку та впевнитися у застосуванні ними ефективних засобів контрацепції.
Враховуючи існуючі дані застосування препарату у період вагітності та жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективної контрацепції, не рекомендується.
Застосування препарату жінками збільшує у 3–4 рази ризик розвитку вроджених вад у дітей, народжених ними, порівняно з загальною популяцією, у межах якої ризик розвитку вроджених вад у дітей становить 3%. Найчастіше спостерігаються порушення розвитку нервової трубки (»2–3%), вади розвитку обличчя, фаціальні розщеплення, краніостеноз, вади серця, вади розвитку нирок і сечостатевих органів, деформація кінцівок.
Дози препарату вище 1000 мг на добу та комбінована терапія з іншими антиконвульсантами є важливими факторами ризику формування цих вад розвитку.
Сучасні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнту розумового розвитку дітей при внутрішньо утробному впливі вальпроату натрію. Однак у таких дітей спостерігалося зниження вербальних здатностей і/або потреба у допомозі логопеда. Більш того, серед таких дітей зареєстровано декілька ізольованих випадків аутизму та пов’язаних із ним порушень. Для підтвердження або спростування цих результатів необхідні додаткові дослідження.
При плануванні вагітності необхідно вирішити питання щодо застосування інших проти епілептичних засобів. Якщо альтернативного проти епілептичного засобу не існує, рекомендується призначити мінімальну ефективну добову дозу лікарської форми пролонгованої дії або – якщо це неможливо – розподілити добову дозу на декілька прийомів, щоб уникнути максимальної концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі.
Не існує даних, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінками, які піддаються дії вальпроату натрію у період вагітності. Однак, враховуючи позитивний ефект фолієвої кислоти в інших ситуаціях, можна рекомендувати застосування фолієвої кислоти у дозі 5 мг на добу за місяць до зачаття та протягом 2-х місяців після нього. Незалежно від прийому фолієвої кислоти необхідно проводити обстеження пацієнток з метою виявлення вад розвитку плода.
У період вагітності. Якщо вибір іншого проти епілептичного засобу абсолютно не можливий, рекомендується призначити мінімально ефективну дозу, яка не перевищує (за можливості) 1000 мг на добу.
Незалежно від прийому фолієвої кислоти необхідно проводити обстеження пацієнток з метою виявлення вад розвитку плода.
Перед пологами необхідно зробити вагітній коагулограму, включаючи визначення кількості тромбоцитів, рівень фібриногену та час згортання крові (активований парціальний протромбі новий час – аППЧ).
Новонароджені. У новонароджених, матері яких у період вагітності застосовували Депакін Ентерік 300, можливе виникнення геморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну К.
Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості патології у новонародженого. Тому у новонароджених необхідно провести визначення кількості тромбоцитів, рівня фібриногену та аППЧ.
Крім того, у новонароджених спостерігалися випадки гіпоглікемії протягом першого тижня після народження.
Лактація. Екскреція вальпроату натрію в молоко низька. Однак, у зв’язку з наявністю даних щодо зниження вербальних здатностей у дітей молодшого віку, які піддавалися внутрішньо утробному впливі вальпроату натрію, не рекомендується застосування препарату у період годування груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої проти епілептичної терапії або у разі комбінації препарату з іншими лікарськими засобами, які викликають сонливість, тому не рекомендується курувати автомобілем та виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасне застосування препаратів, які можуть спричинювати судоми або знижувати судомний поріг, залежно від можливого ризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори зворотного нейронального захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін (див. нижче), бупріон і трамадол.
Протипоказані комбінації (див. Протипоказання).
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію у зв’язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та судомним ефектом мефлохіну.
Препарати звіробою (St John’ Wort) – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.
Комбінації, що не рекомендуються.
Комбінації, що вимагають особливих застережень при застосуванні.
Азтреонам, іміпінем, меропенем – загроза появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрації препаратів у плазмі і перегляд дозування Депакіну Ентерік 300 під час лікування антимікробним препаратом і після його відміни.
Карбамазепін – збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідне клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі, перегляд дозування обох препаратів.
Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці та ризик передозування. Необхідний клінічний і лабораторний контроль, може знадобитися перегляд дозування Депакіну Ентерік 300 протягом лікування фелбаматом і після його відміни.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливо у дітей. Зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідне клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; визначення рівня обох антиконвальсантів у плазмі.
Фенітоїн (та, ймовірно, фосфофенітоїн) – зміна концентрації фенітоїну в плазмі; загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня обох препаратів у плазмі і зміна їх доз.
Топірамат – ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації її з топіраматом. Необхідний ретельний клінічний і лабораторний контроль стану пацієнта на початку лікування та з появою симптомів, які вказують на виникнення цього ефекту.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та, ймовірно, парентерально) – ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі (послаблення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).
Інші види взаємодії.
Оскільки препарат не індукує активність ферментів системи цитохрому Р450, він не зменшує ефективність естроген-прогестагенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці при температурі не вище +25°С. Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці.
Виробник. «Санофі Вінтроп Індастріа», Франція / «Sanofi Winthrop Industrie», France. Источник
Адреса. 1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, France.