ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФРАКСИПАРИН^®ФОРТЕ

(FRAXIPARINE^®FORTE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nadroparin; кальцієва сіль де полімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 19 000 МО анти-Ха-надропарину кальцію;

допоміжні речовини: кальцію гідроксид або кислота соляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо наповнених шприцах.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТС B01A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низь комолекулярний гепарин, розроблений шляхом деполімерізації стандартного гепарину. Являє собою глюкоза міноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий рівень зв‘язування   з білком плазми анти тромбіном ІІІ. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору фактора тканинної провідності, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в‘язкості крові та збільшення   текучості тромбоцитів і мембранних гранулоцитів). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- і анти-ІІа-активністю. Він виявляє негайну і пролонговану антитромботичну дію. Порівняно з не фракціонованим гепарином надропарин менш ефективно впливає на функцію і агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность

Після підшкірного введення пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 3–5 годин (Tmax). Біодоступність майже повна (близько 98%).

Після внутрішньо венного введення   пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 10 хвилин з періодом напів виведення 2 години.

Метаболізм надропарину відбувається в основному в печінці (де сульфатування, де полімеризація).

Виведення

Після підшкірного введення період напів виведення становить приблизно 3,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Хворі похилого віку

Оскільки фізіологічна функція нирок з віком знижується, виведення сповільнюється. Слід зважувати на можливість ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно коригувати дозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень з вивчення фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньо венному введенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності була показана кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатині ну. Середня площа під кривою „концентрація/час” (AUC) і період напів виведення збільшувались з 52 до 87%, середній плазмовий кліренс зменшувався із 47 до 64% порівняно з таким у здорових добровольців. Спостерігалась широка індивідуальна варіабельність. У хворих з тяжкою нирковою недостатністю підшкірне введення надропарину збільшувало період напів виведення приблизно до 6 годин.

Ці результати свідчать про можливість помірної акумуляції надропарину у хворих з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатині ну більше або дорівнює 30 мл/хв і менше  60 мл/хв), тому дозу надропарину слід зменшити на 25% для лікування пацієнтів тромбоемболічними ускладенннями, хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без наявності патологічного зубця Q на ЕКГ. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) лікування надропарином цих захворювань протипоказано.

Очікується, що у хворих з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості, які отримують лікування надропарином для профілактики тромбоемболічних ускладнень, загальний рівень надропарину не буде перевищувати такий у хворих з нормальною функцією нирок, які отримують лікування терапевтичними дозами надропарину. Тому корекція дози для цієї групи пацієнтів не потрібна. Зменшення на  25% профілактичних доз надропарину для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю дозволить мати рівень надропарину аналогічний такому у хворих з нормальними показниками кліренса креатині ну.

Показання для застосування.

Лікування тромбоемболічних ускладнень.

Спосіб застосування та дози.

Слід звернути особливу увагу на специфічні дозові рекомендації щодо застосування кожного окремого препарату групи низь комолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниці або мг) застосовуються для визначення доз цих препаратів. Тому надропарин не може бути застосований як заміна іншого низь комолекулярного гепарину під час курсу лікування. Необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій із застосування для кожного лікарського препарату.

Фраксипарин^® Форте не призначений для внутрішньом‘язового введення.

Фраксипарин^® Форте призначений для підшкірного введення та застосування в процесі гемодіалізу у дорослих.

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводити підшкірну ін'єкцію Фраксипарину^® Форте у положенні пацієнта лежачи в передньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву.   Голку   необхідно   вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Дорослі

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень   слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше за умови відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування надропарином не можна припиняти   раніше досягнення відповідного рівня між народного нормалізованого відношення.

Рекомендується застосовувати надропарин підшкірно 1 раз на добу звичайно протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено в таблиці,   за умови   наявності 171 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця

Маса тіла хворого, кг	1 раз на добу при звичайній тривалості лікування  10 діб
	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА активності
<50	0,4	7 600
50-59	0,5	9 500
60-69	0,6	11 400
70-79	0,7	13 300
80-89	0,8	15 200
≥ 90	0,9	17 100

Діти та підлітки

Надропарин не рекомендується для лікування дітей та підлітків, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування у цієї групи пацієнтів.

Хворі похилого віку

Змінювати дозу не потрібно, якщо тільки   немає порушення функції нирок. Перед початком лікування рекомендується перевірити функцію нирок.

Ниркова недостатність

Лікування тромбоемболічних ускладнень

Для лікування зазначеного вище стану у хворих з легким і помірним ступенем ниркової недостатності дозу надропарину слід зменшити на 25%. Для лікування цих станів у хворих з тяжкою нирковою недостатністю надропарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цієї групи хворих не проводилось.

Побічна дія.

Побічна дія, наведена нижче, класифікована за органами і системами та за частотою виникнення. Застосовується така класифікація частоти виникнення: дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 і < 1/10, не часто ≥ 1/1 000 і < 1/100, рідко ≥ 1/10 000 і < 1/1 000, дуже рідко < 1/10 000.

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі у різних місцях, що виникають частіше у пацієнтів з факторами ризику.

Рідко: тромбоцит опенія, інколи тромбогенна, тромбоцит оз.

Дуже рідко: еозинофілі я, оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіпер чутливості (включаючи ангіо невротичний набряк і шкірні реакції), анафілактоїдна реакція.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов‘язана з гепарин індукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих з факторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, звичайно оборотне.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: невеликі гематоми в місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, що зникають через декілька днів.

Часто: реакції у місті введення.

Рідко: кальциноз у місті введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів з анормальним рівнем кальцію фосфату, наприклад у випадку хронічної ниркової недостатності.

Дуже рідко: некроз шкіри в місці введення.

Некрозу шкіри передує пурпура або ін фільтруючі або еритематозні і болісні плями з або без загальних симптомів. В цьому випадку лікування слід негайно припинити.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до надропарину та будь-якого іншого компонента препарату.

• Тромбоцит опенія, пов‘язана із застосуванням надропарину в анамнезі.

• Ознаки кровотечі або підвищений ризику кровотеч, пов'язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином.

• Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразка шлунку або 12-палої кишки).

• Геморагічні   цереброваскулярні травми.

• Гострий інфекційний ендокардит.

• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.  

Передозування.

Головною клінічною ознакою передозування при підшкірному або внутрішньо венному введенні є кровотеча. Кількість тромбоцитів і інші параметри згортання крові повинні бути перевірені. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення дози або відстрочення введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянт ний ефект надропарину, але деяка анти–Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує приблизно 950 МО анти-Ха-факторної активності надропарину. При вирішенні питання про кількість протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати до уваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитися зменшення дози.

Особливості застосування.

Тромбоцит опенія

Оскільки існує ризик появи гепарин індукованої тромбоцит опенії, під час усього курсу лікування надропарином слід контролю вати кількість тромбоцитів.

Повідомлялось про поодинокі випадки тромбоцит опенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися   артеріальним або венозним тромбозом. Такий діагноз може бути   припущений у таких ситуаціях:

• тромбоцит опенія;

• будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (від 30 до 50% порівняно з вихідним рівнем);

• негативна динаміка тромбозу, з приводу якого призначено лікування;

• поява тромбозу під час лікування;

• десиміноване внутрішньо судинне згортання.

У разі появи цих явищ лікування надропарином слід припинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу і якщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування, але можуть виникнути значно раніше за наявності у хворого в анамнезі   тромбоцит опенії, пов‘язаної з лікуванням гепарином.

Хворим на тромбоцит опенію, що виникала при лікуванні гепарином  (як стандартним, так і низь комолекулярним) в анамнезі, лікування надропарином за необхідності призначати можна. У такому випадку необхідно ретельне клінічне спостереження   та визначення кількості тромбоцитів кожного дня. У разі появи тромбоцит опенії лікування надропарином слід припинити негайно.

У раз появі тромбоцит опенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низь комолекулярним) лікування слід замінити препаратом іншого класу антитромботичних препаратів. Якщо такого препарату немає в наявності, можна замінити на інший препарат групи низь комолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше, якщо початкова тромбоцит опенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмежене значення для установ лення діагнозу гепарин індукованої тромбоцит опенії.

Хворі похилого віку

Рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування.

Ситуації, за яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовував ати у ситуаціях, що асоціюються із збільшеним ризиком виникнення кровотеч, таких як:

• печінкова недостатність;

• ниркова недостатність;

• тяжка артеріальна гіпертензія;

• виразка шлунка або 12-палої кишки чи інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;

• судинні захворювання хоріоретини;

• період після операцій на головному і спинному мозку, на очах.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і спричиняти   гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі або з ризиком такого підвищення у плазмі у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають   препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, не стероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується   із збільшенням тривалості лікування, але звичайно гіперглікемія має оборотний характер. У хворих з факторами ризику слід контролю вати рівень калію у плазмі крові.

Спинномозкова/епідуральна анестезія, спинномозкова пункція і супутні лікарські засоби

Ризик спинномозкової/епідуральної гематоми збільшується при застосуванні епідурального катетера або супутнім застосуванням інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як   не стероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при травматичній або повторній епідуральній або спинномозковій пункції. Тому   одночасне застосування спинномозкової блокади і антикоагулянтів можливо лише після ретельної оцінки користь/ризик у кожному такому індивідуальному випадку:

• у хворих, які вже лікуються антикоагулянт ними засобами, користь від застосування спинномозкової блокади повинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком;

• у хворих, що готуються до планового хірургічного втручання зі спинномозковою блокадою, користь від застосування антикоагулянтів повинна бути ретельно співставлена з можливим ризиком.

При проведенні люмбальної пункції, спинномозкової або епідуральної анестезії слід дотримуватись достатнього інтервалу між ін‘єкцією надропарину і введенням або виведенням   спинномозкового/епідурального катетера або голки.

Хворі повинні знаходитись під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень. У разі їх появи необхідно негайно лікувати хворого.

Саліцилати, не стероїдні протизапальні засоби і інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування алетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, не стероїдних протизапальних засобів і інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях з лікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувався у комбінації з аспірином у дозі 325 мг/добу.    

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги

Не впливає.

Вагітність

Клінічних досліджень щодо вивчення впливу надропарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показали тератогенного або ембріо токсичного ефекту Фраксипарину^® Форте. Однак клінічні дані, що стосуються транс плацентарного пасажу надропарину у вагітних, обмежені. Тому застосування надропарину в період вагітності не рекомендується, за винятком випадку, коли терапевтична користь переважає за можливий ризик.

Лактація.

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молоко обмежені. Тому застосування надропарину під час лактації не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Надропарин слід з обережністю застосовувати для лікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти, системні (глюко-) кортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, які застосовують надропарин, слід призначити пероральні антикоагулянти, лікування надропарином треба продовжити до стабілізації на відповідному рівні між народного нормалізованого відношення (INR).

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Розчин для ін‘єкцій у попередньо наповнених градуйованих шприцях по 0,6 мл, 0,8 мл, 1 мл, що містять:

Об’єм, мл	Надропарин кальцію,  MО анти-Ха
0,6	11 400
0,8	15 200
1	19 000

У блістері містяться 2 попередньо наповнених шприца, по 5 блістерів у картонній коробці.

Виробник.     ГлаксоВеллком Продакшн (Франція)

                       Glaxo Wellcome Production (France).

Адреса. Источник

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.