ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ФРАГМІН®
(FRAGMIN®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: dalteparin;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або солом’яного кольору розчин;
склад: 0,2 мл розчину для ін’єкцій містить далтепаринунатрію – 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО (анти-Ха);
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода дляін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС В 01А В 04.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект далтепаринупов’язаний з його здатністю посилювати пригнічення фактора Ха і тромбіну. Загалом, далтепарин більше здатний посилювати пригнічення фактора Ха ніж подовжувати час утворення тромбу в плазмі. Далтепарин майже не впливає на первинну ланку гемостазу оскільки його вплив на функцію і адгезивні властивості тромбоцитів порівняно з гепарином незначний.
Фармакокінетика. Абсорбція. Абсолютнабіодоступність, що вимірювалася в активності анти фактора Ха, у здорових пацієнтів становила 87±6%. Збільшення дози препарату з 2 500 до 10 000 МОспричиняло пропорційне збільшення площі під кривою відношення час-концентрація (AUC) для анти фактора Ха майже на третину.
Розподіл. Об’єм розподілу анти факторної Хаактивності далтепарину становила 40–60 мл/кг.
Метаболізм. Після внутрішньо венного введення 40 і 60МО/кг середній кінцевий період на півжиття становив 2,1 ± 0,3 і 2,3 ± 0,4години, відповідно. Після підшкірного введення спостерігається достовірне подовження кінцевого періоду на півжиття (3–5 годин), що може бути пов’язане з повільнішою абсорбцією.
Виділення. Далтепарин в основному виділяється нирками, однак біологічна активність фрагментів молекули, що виділяються нирками, вивчена недостатньо. В сечі визначають менше 5% анти-Ха активності. Уздорових добровольців після одноразового внутрішньо венного болюсного введення 30 і 120 анти факторних Ха МО/кг середній плазмовий кліренс анти факторної Хаактивності становив 24,6 ± 5,4 і 15,6 ± 0,3 години.
Гемодіаліз. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, середній кінцевий час на півжиттяанти факторної Ха активності після одноразової внутрішньо венної дози 5 000 МОдалтепарину становив 5,7 ± 2,0 години, що істотно більше показників, отриманих у здорових добровольців, отже у цих хворих може спостерігатися більша акумуляція препарату.
Незалежно від шляху введення, дози або тривалості лікування не було отримано даних, які могли б свідчити про органо токсичність препарату. Також не було відзначено мутагенного ефекту. У дослідженнях у тваринне було виявлено ембріо токсичного, фето токсичного або тератогенного ефектів чи несприятливого впливу на фертильність, копуляцію і пери- та постнатальний розвиток.
Показання для застосування. Фрагмін® слід застосовувати у таких випадках:
гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневих артерій;
профілактика згортання крові в системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворихз гострою або хронічною нирковою недостатністю;
профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;
профілактика тромбоутворення у хворих, яким за терміновими медичними показаннями призначено постільний режим;
нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST, який також називають інфарктом міокарда без зубця Q;
тривале лікування симптоматичної венозноїтромбоемболії (проксимальний тромбоз глибоких вен та/або тромбоемболіялегеневих артерій) з метою зменшення частоти рецидивів венозної тромбоемболії ухворих на рак.
Спосіб застосування та дози. Не слід призначати далтепарин внутрішньом’язово!
Сумісність з внутрішньо венними розчинами. Далтепаринсумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) або ізотонічний розчином глюкози для інфузій (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах.
Лікування гострого тромбозу глибоких вен і легеневих артерій.
Фрагмін® вводиться підшкірно один або дварази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогою перорального застосування антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітамінуК). Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показниківпротромбі нового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтів здійснюється із застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.
Введення один раз на добу
Доза 200 МО/кг ваги тіла вводиться дорослим підшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО. Моніторинг антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.
Введення два рази на добу
Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідності здійснюється функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3–4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.
Рекомендований рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах 0,5–1,0 МО анти-Ха/мл.
Профілактика згортування крові у системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації
Для профілактики згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу Фрагмін® застосовується внутрішньо венно з вибором режиму дозування згідно з поданими далі рекомендаціями.
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю або пацієнти без факторів ризику розвитку кровотечі.
У таких пацієнтів звичайно застосовують введення лише кількох доз Фрагміну®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5–1,0 МОанти-Ха/мл.
При тривалості гемодіалізу абогемофільтрації максимум 4 год. Дорослим застосовується дозу 30–40 МО/кг ваги тіла внутрішньо венно болюсно з подальшоювнутрішньо венною інфузією по 10–15 МО/кг/год або внутрішньо венне болюсневведення 5 000 МО;
При тривалості гемодіалізу абогемофільтрації понад 4 год.Дорослим застосовують дозу 30‑40 МО/кг ваги тіла у вигляді внутрішньо веннї болюсної ін’єкції з наступною внутрішньо венною інфузією зі швидкістю 10–15 МО/кг на годину.
Гостра ниркова недостатність або пацієнти звисоким ризиком кровотечі
Дорослим застосовують дозу 5-10 МО/кг ваги тіла увигляді внутрішньо венної болюсної ін’єкції з подальшою внутрішньо венноюінфузією 4–5 МО/кг/год. Кількість пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі загострими показаннями, є меншою, ніж кількість пацієнтів, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4МОанти-Ха/мл.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях
Фрагмін® застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтноїдії препарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такого контролю дослідження слід проводити через 3‑4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози, як правило, забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4 МОанти-Ха/мл.
Загальна хірургія
Застосування при високому ризикутромбоемболій
Дорослим вводять підшкірно 2 500 МО за 1–2 год. до операції і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт непочне ходити (звичайно протягом 5–7 днів або більше).
За наявності додаткових факторів ризикутромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)
Фрагмін® застосовують доти, поки пацієнтне почне ходити (звичайно протягом 5–7 днів і більше).
Початок застосування за день до операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МОпідшкірно кожний вечір після операції.
Початок застосування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 год після першого введення, але не раніше 4 год після закінчення операції. Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5 000 МО підшкірно.
Ортопедична хірургія (наприклад, протезування суглобів)
Фрагмін® застосовують з тривалістю до 5тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.
Початок лікування ввечері перед днем операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, після операції, по 5 000 МО підшкірно кожного вечора.
Початок лікування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 год, але не раніше 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.
Початок лікування після операції. Дорослим вводять 2500 МО підшкірно через 4–8 год після операції, але не раніше 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожен день.
Профілактика тромбоемболій у пацієнтів з обмеженням рухомості
Дорослим застосовують 5 000 МО Фрагміну®підшкірно один раз на добу протягом 12–14 діб або й довше – у пацієнтів зтривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний.
Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без підвищення інтервалу ST
Фрагмін® застосовують у дозі 120 МО/кгваги тіла підшкірно кожні 12 год не перевищуючи дозу в 10 000 МО за 12 год. За відсутності протипоказань рекомендується супутня терапія ацетил саліциловою кислотою (75–325 мг/добу).
Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше, до клінічної стабілізації стану хворого (на розсуд лікаря).
Продовжувати застосування Фрагміну® увказаних дозах слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризаціюміокарда (такі як через шкірне втручання або аортокоронарне шунтування). Загальний період лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповідно до статі та ваги пацієнта:
у жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше 70 кг застосовують 5 000 МО підшкірно кожні 12 год;
у жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад 70 кг застосовують 7 500 МО підшкірно кожні 12 год.
Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний, за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3–4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МОанти-Ха/мл.
Лікування симптоматичної венозної тромбоемболіїз метою зменшення частоти венозної тромбоемболії у хворих на рак
Перший місяць.
Дорослим Фрагмін® застосовують у дозі 200МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу в перші 30 днів лікування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.
2–6 місяці
Дорослим Фрагмін® застосовують у дозі близько 150 МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу, застосовуючи фіксовану в одному шприці кількість препарату відповідно до даних таблиці:
Дози препарату протягом 2–6 місяців лікування
| Вага тіла (кг)
| Доза Фрагміну® (МО)
|
| ≤56
| 7 500
|
| 57–68
| 10 000
|
| 69–82
| 12 500
|
| 83–98
| 15 000
|
| ≥99
| 18 000
|
Зменшення дози для пацієнтів зтромбоцит опенією, індукованою хіміотерапією. У випадках тромбоцит опенії, індукованої хіміотерапією, з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм3 застосування Фрагміну®слід перервати до збільшення кількості тромбоцитів понад 50 000/мм3. При кількості тромбоцитів 50 000–100 000/мм3 дозу Фрагміну®слід зменшити на 17–33% початкової дози залежно від ваги пацієнта, як вказано в наступній таблиці. При збільшенні кількості тромбоцитів понад 100 000/мм3слід перейти на повну дозу Фрагміну®.
Зменшення дози Фрагміну® притромбоцит опенії в межах 50 000–100 000/мм3
| Вага тіла (кг)
| Звичайна доза Фрагміну® (МО)
| Зменшена доза Фрагміну® (МО)
| Середнє зменшення дози (%)
|
| ≤56
| 7 500
| 5 000
| 33
|
| 57–68
| 10 000
| 7 500
| 25
|
| 69–82
| 12 500
| 10 000
| 20
|
| 8398
| 15 000
| 12 500
| 17
|
| ≥99
| 18 000
| 15 000
| 17
|
Ниркова недостатність. У випадку значної (рівень креатині ну що в 3 рази перевищує норму) ниркової недостатності дозу Фрагміну® слід змінити так, щоб підтримувати рівень анти-Ха активності близько 1 МО/мл (у межах 0,5–1,5 МО/мл), яку вимірюють через 4–6 год після ін’єкції препарату. Якщо рівень анти-Ха активності нижчий або вищий за терапевтичні межі, дозу Фрагміну®слід збільшити або зменшити відповідно до кількості препарату в одному шприці і визначити рівень анти-Ха активності після введення нових 3–4 доз. Такий підбір дози слід повторити так, щоб досягти терапевтичного рівня анти-Ха активності.
Побічна дія. Під час клінічних досліджень з частотою понад 1% виникали такі побічні прояви: розлади з боку крові і лімфатичної системи –оборотна тромбоцит опенія не імунного генезу (тип І), гепатобіліарні розлади –транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ), загальні розлади і зміни в місці введення – кровотеча, утворення гематоми у місці ін’єкції, алергічні реакції, біль у місці ін’єкції.
У пост маркетинговий період виникали повідомлення про: розлади з боку крові і лімфатичної системи – виникнення імунноїгепарин індукованої тромбоцит опенії (тип ІІ, у поєднанні або без тромботичнихускладнень), розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини – некроз шкіри, алопеція, розлади імунної системи – анафілактичні реакції, травми, отруєння і ускладнення процедур – спинальні або епідуральні гематоми, ретроперитонеальніта інтракраніальні крововиливи, які іноді можуть бути фатальними.
Протипоказання. Фрагмін® не слід застосовувати у таких випадках:
достовірні або ймовірні дані анамнезу про наявність імунної гепарин індукованої тромбоцит опенії;
активна клінічно значуща кровотеча (виразка шлункаабо 12-палої кишки, клінічні прояви активної виразкової кровотечі або крововилив у мозок);
виражені розлади системи згортання крові;
септичний ендокардит;
травми або оперативні втручання на центральній нервовій системі, очах, вухах;
гіпер чутливість до далтепарину, інших низь комолекулярних гепаринів або гепарину.
Крім того, високі дози Фрагміну® (які, наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневоїтромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів, яким виконували спінальну або епідуральну анестезію чи проводили іншіманіпуляції, що передбачають спінальну пункцію, оскільки існує високий ризик кровотечі.
Передозування. Антикоагулянт ний ефект Фрагміну® можна нейтралізувати протаміном. Однак протамін може чинити пригнічу вальний вплив на первинну ланку гемостазу і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну частково нейтралізує ефект 100 МО (анти-Ха) далтепарину натрію (також повністю нейтралізується індуковане подовження часу згортування крові, залишається 25%–50% анти-Ха активностіФрагміну®).
Особливості застосування.
Епідуральна або спінальна анестезія. При виконаннінейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальної пункціїу пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групи низь комолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередженнятромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існує підвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка може спричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшується у випадках застосування постійного епідурального катетера для проведення подовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивість порушувати гемостаз, такими як не стероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травматичних або повторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).
Ризик кровотечі. Слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату для хворих з потенційно високим ризиком кровотечі увипадках тромбоцит опенії або порушення функції тромбоцитів, з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Також слід дотримуватисьобережності при лікуванні високими дозами Фрагміну® (які можуть бути використані для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневих артерій або нестабільної стенокардії чи інфаркту міокарда без підвищення сегмент ST) хворих у ранньому після операційному періоді.
Тромбоцит опенія. Особливої обережності слід дотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появи важкої тромбоцит опенії (кількість тромбоцитів менша ніж 100 000/мм3) під час лікуванняФрагміном®. У таких випадках рекомендовано виконання тесту in vitroдля виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринів низької молекулярної маси. Якщо результати такого тесту позитивні або непереконливі або тест не виконали, застосування Фрагміну® слід припинити.
Моніторинг анти-Ха активності. Моніторингантикоагулянтного ефекту Фрагміну® в більшості випадків непотрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: у дітей, хворим з проявами ниркової недостатності, надто худим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотеча бо ре тромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном®слід використати тести з визначення анти-Ха активності з використанням хромогенного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбі новийчас визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодо активності Фрагміну®. Збільшення дози препарату з метою подовження часу часткової активації тромбопластину може призвести до кровотечі.
Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами. Фрагмін®не слід застосовувати взаємозамінно (одиниця на одиницю) з не фракціонованимгепарином, з іншими гепаринами низької молекулярної маси або синтетичними полісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється за вихідною сировиною, процесом приготування, фізико-хімічними, біологічними і клінічними властивостями, що зумовлює різницю їх біохімічних властивостей, дозування іможливої клінічної ефективності і безпеки. Кожен з цих препаратів є унікальним і має власну інструкцію для застосування.
Застосування в педіатрії. Інформація про безпеку і ефективність застосування далтепарину для лікуваня дітей недостатня. Якщодалтепарин застосовують для лікування дітей, слід контролю вати рівень анти-Хаактивності.
Вагітність і лактація. При застосуванні Фрагміну®під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін®під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.
Про виділення далтепарину з грудним молоком існує обмежена кількість даних. В одному дослідженні у 15 годувальниць, які отримували профілактичні дози далтепарину, було визначено незначний рівень анти-Ха активності у грудному молоці, еквівалентний співвідношенню концентрації в молоці до концентрації в плазмі менше 0,025–0,224. Хоча пероральна абсорбція низь комолекулярних гепаринів є незначною, обмеженість клінічних даних не даєзмогу зробити висновок про вплив цього незначного рівня антикоагулянтноїактивності на немовлят.
Вплив на здатність керувати автомобілем та користуватися технікою. Вплив далтепарину на здатність керувати автомобілем і користуватися технікою детально не досліджувався.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як тромболітики, інші антикоагулянти, не стероїдніпротизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів можуть збільшитиантикоагулянт ний ефект Фрагміну®.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (18–25 °С). Источник
Термін придатності – 3 роки.