І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЕПІТРИЖИН^®

(EPITRIGINE^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: lamotrigine*;

6-(2,3-дихлорофеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін

3,5-діаміно-6-(2,3- дихлорофеніл)-1,2,4-триазин;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки 25 мг – світло-жовті, 6 мм, круглі, з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 25;

таблетки 50 мг – світло-жовті, 8 мм, круглі з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 50;

таблетки 100 мг – світло-жовті, 10 мм, круглі з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 100;

склад: 1 таблетка містить

ламотриджину	25 мг,
або
ламотриджину	50 мг,
або
ламотриджину	100 мг;

допоміжні речовини:   магній вуглекислий основний, целюлоза мікрокристалічна, повідон, суміш пігментна жовта РВ-22867 (лактози моногідрат, заліза оксид жовтий), кросповідон, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби.

Код АТС: N03А Х 09.                           

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ламотриджин являє собою феніл триазин без хімічного зв’язку з традиційними проти судомними засобами.

Згідно фармакологічним дослідженням, ламотриджин є блокатором вольтаж залежних натрієвих каналів. Він блокує вольтаж залежні гальмівні періодичні імпульси нейронів, пригнічує патологічний викид глутамату (амін окислоти, що відіграє основну роль у розвитку епілептичних нападів), не порушує тонку зоро-рухову координацію і рух очей.

Фармакокінетика. Ламотриджин швидко і повністю всмоктується без суттєвого ефекту першого проходження. Пікова концентрація в плазмі досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування. Час досягнення максимальної концентрації дещо збільшується після прийому їжі, але рівень абсорбції залишається незміненим.

Ступінь зв’язування з білками плазми складає близько 55%. Об’єм розподілення становить від 0,92 до 1,22 л/кг.

Основним метаболітом є N-глюкоронід, що становить 65% відповідної дози і виводиться із сечею. В метаболізмі ламотриджину до його основних метаболітів бере участь фермент УДФ-глюкуронілтрансфер аза. Деякою мірою препарат індукує свій власний метаболізм, що призводить до зменшення періоду напів виведення на 25% в умовах рівноважної концентрації після прийому дози 150 мг два рази на добу.

Середній кліренс при рівноважній концентрації становить 38 (±14) мл/хв. Ламотриджин виводиться в основному із сечею у вигляді метаболітів. Менше 10% препарату виділяється незміненим із сечею. Лише 2% виявляється в калі. У здорових людей період напів виведення становить 24-30 годин. У дослідженні хворих з синдромом Гілберта середній кліренс - менше на 32%.

На період напів виведення препарату значно впливає прийом інших проти судомних засобів.

При одночасному прийомі з препаратами, що індукують ферменти, такими як карбамазепін та фенітоїн, період напів виведення ламотриджину зменшується майже до 14 годин, а при прийомі засобів, що пригнічують ферменти, наприклад вальпроату, період напів виведення збільшується до 70 годин.

Фармакокінетичний аналіз вказує на відсутність клінічно значущої різниці у хворих похилого віку і у   молодих пацієнтів.

Кліренс ламотриджину, розрахований залежно від маси тіла, вище у дітей старше 12 років, і нижче ніж у дорослих; при тому найвищі значення - у дітей до 5 років.

У дітей період напів виведення ламотриджину звичайно коротший, ніж у дорослих, на 7 годин при сумісному прийомі з препаратами, що індукують ферменти (карбамазепін і фенітоїн) і становить від 45 до 50 годин при одночасному прийомі з вальпроатом.

Плазмова концентрація основного метаболіту у пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується майже у вісім разів через зниження функції нирок.

Середні показники кліренсу препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю стадії А, В та С (за класифікацією Чайлд-Пью) становлять 0,31, 0,24 та 0,10 мл/хв/кг відповідно, у порівнянні з 0,34 мл/хв./кг у контрольній групі.   Пацієнтам у стадії В і С необхідно зменшувати дозу.

Показання для застосування.

Показаннями для застосування є епілепсія.

Дорослі і діти старше 12 років:

• у складі комбінованої терапії або як моно терапія фокальних чи генералізованих нападів епілепсії, в тому числі тоніко-клонічних нападів;

• напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Препарат не рекомендується для початкової моно терапії при первинно діагностованих випадках у пацієнтів дитячого віку.

Після досягнення контролю над захворюванням при комбінованій терапії, застосування супутніх проти судомних засобів можна відмінити і продовжувати лікування Епітрижином^® у вигляді моно терапії.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води.

При визначенні терапевтичної дози для дітей, необхідно контролю вати масу тіла і вносити відповідні   зміни в дозу.

При припиненні комбінованого застосування інших проти судомних засобів з метою переходу на   моно терапію Епітрижином^® або при додаванні таких засобів до терапії препаратом треба враховувати факт можливого впливу на його фармакокінетику.

Дорослі і діти старше 12 років.

Моно терапія

Початкова доза – 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, з подальшим прийомом 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Потім дозу можливо збільшити на 50 – 100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза звичайно становить 100-200 мг на добу, в один чи два прийоми. Для деяких пацієнтів необхідна доза 500 мг.

Рекомендоване підвищення дози для дорослих і дітей старше 12 років.

1-й і 2-й тиждень – 25 мг на добу;

3-й і 4-й тиждень – 50 мг на добу.

Підтримуюча доза – 100-200 мг в один або два прийоми; дозу можна збільшувати на 50-100 мг через кожні 1 – 2 тижні.

Додаткова терапія.

Для хворих, які приймають проти судомні засоби, що індукують ферменти, в комплексі з іншими проти судомними засобами або без них (за винятком вальпроату).

Початкова доза 50 мг на добу протягом 2 тижнів з подальшим прийомом 100 мг, розділених на 2 прийоми, протягом 2 тижнів. Потім дозу збільшують не більше ніж на 100 мг через кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Підтримуюча доза становить 200-400 мг на добу, по можливості розділена на два прийоми.

Рекомендоване підвищення дози для дорослих і дітей старше 12 років при комбінованій терапії.

На фоні прийому вальпроату в сукупності з іншими проти судомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 12,5 мг 1 раз на добу (25 мг через добу);

3-й і 4-й тиждень – 25 мг 1 раз на добу.

Підтримуюча доза – 100-200 мг 1 раз на добу або в два прийоми. Дозу можна збільшувати на 25-50 мг через кожні 1 – 2 тижні.

На фоні прийому проти судомних засобів, що індукують ферменти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), у сукупності з іншими проти судомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 50 мг 1 раз на добу;

3-й і 4-й тиждень – 100 мг 1 раз на добу в два прийоми.

Підтримуюча доза – 200-400 мг 1 раз на добу або розділена на два прийоми. Дозу можна збільшувати на 100 мг через кожні 1 – 2 тижні.

Примітка. Для пацієнтів, що приймають проти судомні засоби, взаємодія яких з Епітрижином^® не відома, збільшення дози проводять так само, як і при застосуванні вальпроату.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Діти від 2 до 12 років.

На фоні прийому вальпроату з іншими проти судомними засобами або без них початкова доза Епітрижину^® повинна становити 0,15 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 0,3 мг/кг 1 раз на добу   протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу підвищують не більше, ніж на 0,3 мг/кг, через кожен тиждень або через тиждень після досягнення оптимального клінічного ефекту.

Звичайна підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг на добу в один або 2 прийоми, при чому максимальна доза не повинна перевищувати 200 мг на добу.

На фоні прийому проти судомних засобів, що індукують ферменти, з іншими проти судомними засобами або без них (за винятком вальпроату), початкова доза Епітрижину^® становить 0,6 мг/кг на добу в два прийоми протягом 2 тижнів і потім по 1,2 мг/кг у два прийоми протягом наступних 2 тижнів.

Після цього дозу можна збільшувати максимум на 1,2 мг/кг кожний тиждень або через тиждень, до досягнення оптимального клінічного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 5-15 мг на добу в два прийоми, максимальна доза – 400 мг на добу.

Рекомендоване підвищення дози для дітей від 2 до 12 років при комбінованій терапії (загальна добова доза в мг/кг)

На фоні прийому вальпроату в сукупності з іншими проти судомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 0,15 мг/кг 1 раз на добу;

3-й і 4-й тиждень – 0,3 мг/кг 1 раз на добу.

Максимальне підвищення на 0,3 мг/кг кожний або через тиждень, до досягнення оптимального терапевтичного ефекту, для контролю стану 1-5 мг/кг (1 раз або 2 рази на добу), до максимальної дози 200 мг на добу.
На фоні прийому проти судомних засобів, що індукують ферменти ( фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примі дон), у сукупності з іншими проти судомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 0,6 мг/кг 1 раз на добу, розділені на два прийоми;

3-й і 4-й тиждень – 1,2 мг/кг 1 раз на добу, розділені на два прийоми.

Максимальне підвищення на 1,2 мг/кг кожний або через тиждень до досягнення оптимального терапевтичного ефекту, для контролю стану 5-15 мг/кг (2 рази на добу), до досягнення максимальної дози 400 мг на добу.

Примітка. Для пацієнтів, що приймають проти судомні засоби, взаємодія яких з Епітрижином^® не відома, збільшення дози проводять так само, як і при застосуванні вальпроату.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Якщо розрахована доза становить 1 – 2 мг на добу, слід приймати 2 мг Епітрижину через добу протягом перших 2 тижнів. Якщо, розрахована доза нижче за 1 мг, Епітрижин застосовувати не слід.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Імовірно,   для дітей від 2 до 6 років потрібна доза, що відповідає верхній межі рекомендованих доз.

Діти до 2 років.

Немає достатньої інформації про застосування препарату для лікування дітей до 2 років.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років).

Доза така ж сама, як і для пацієнтів старше 12 років. Фармакокінетика препарату у даних пацієнтів не відрізняється від такої в інших пацієнтів.

При лікуванні пацієнтів з ураженням печінки.

Початкову дозу, збільшення і максимальну дозу слід зменшити на 50% для пацієнтів з помірним ступенем (стадією В за класифікацією Чайлд-Пью) та на 75% – для пацієнтів з тяжким ступенем (стадією С за класифікацією Чайлд-Пью) печінкової недостатності. При підвищенні та підтримуванні дози слід враховувати терапевтичний ефект.

Побічна дія. Можливі такі небажані медикаментозні реакції з боку

• системи кровотворення та лімфатичної системи:

дуже рідко – порушення картини крові, в тому числі нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцит опенія, панцитопенія, а пластична анемія та агранулоцит оз (не з’ясовано, чи пов’язані ці реакції із синдромом гіпер чутливості;

• імунної системи:

дуже рідко – синдром гіпер чутливості (пропасниця, лімфаденопатія, набряк обличчя, порушення в аналізах крові та показниках функції печінки, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові та полі органна недостатність;

• психіки:

дуже часто – збудження;

рідко – агресивність;

дуже рідко – тик, галюцинації, сплутаність свідомості;

• нервової системи:

дуже часто – головний біль;

часто – втомленість, сонливість, запаморочення, тремор;

рідко – атаксія;

клінічний досвід:

дуже часто – головний біль, запаморочення;

часто – ністагм, тремор, атаксія, сонливість, безсоння;

рідко – ажитація, порушення рівноваги, розлади руху, загострення наявного синдрому Паркінсона, екстра пірамідні реакції, хореоатетоз, збільшення частоти нападів;

• зорового аналізатора:

дуже часто – диплопія, нечіткість зору;

рідко – кон’юнктивіт;

• шлунково-кишкового тракту:

часто – нудота;

клінічний досвід:

часто – блювання, проноси;

• печінки та жовчі:

дуже рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, печінкова дисфункція, печінкова недостатність; ці реакції в більшості випадків пов’язані з гіперчутливісттю, але ізольовані випадки можливі і без цього зв’язку;

• шкіри:

дуже часто – шкірний висип;

рідко – синдром Стівенса-Джонсона;

дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз;

у подвійному сліпому дослідженні шкірні висипання виникали у 10% пацієнтів, які приймали Епітрижин^®, і у 5% пацієнтів -   які приймали плацебо. Шкірні висипання потребують відміни лікування у 2% пацієнтів. Висип, звичайно макулопапульозний, виявляється протягом 8 тижнів від початку лікування і минає після його припинення;

дуже рідко можуть виникнути загрозливі для життя стани – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз – синдром Лайєлла.

Повідомлялося про поодинокі випадки з летальним кінцем;

• опорно-рухової системи:

дуже рідко – вовчакоподібні реакції.

Протипоказання. Гіпер чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.   Виражені порушення функції печінки, вагітність, годування груддю, дитячий вік до 2 років.

Передозування. При передозуванні спостерігаються такі симптоми, як ністагм, атаксія, порушення свідомості та кома. При появі цих симптомів необхідно госпіталізувати хворого та забезпечити симптоматичне лікування. Якщо необхідно - провести промивання шлунка та введення активованого вугілля.

Особливості застосування. Препарат не рекомендується для початкової моно терапії при первинно діагностованих випадках у пацієнтів дитячого віку.

Після досягнення контролю над захворюванням при комбінованій терапії, застосування супутніх проти судомних засобів можна відмінити і продовжувати лікування Епітрижином^® у вигляді моно терапії.

Протягом перших 8 тижнів лікування Епітрижином^® можливо виникнення шкірних висипань. У більшості випадків вони бувають виражені незначною мірою, проте можливі і більш серйозні і навіть загрозливі для життя шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. У дітей ризик вище, ніж у дорослих.

У дітей початкову появу висипу можна сплутати з інфекцією. При появі висипу та підвищенні температури протягом першого тижня у дітей завжди слід припускати побічну дію. Ризик появи висипу збільшується при перевищенні рекомендованих початкової і підтримуючої доз, а також при сумісному лікуванні з вальпроатом.

За наявності шкірних висипань слід негайно відмінити застосування   Епітрижину^®, до виявлення зв’язку між висипаннями і прийомом препарату.

Ознаки гіпер чутливості можуть виявитися за відсутності шкірних висипань, а лише пропасницею та лімфаденопатією.

Як і при застосуванні інших проти судомних засобів, раптове припинення застосування препарату може спровокувати синдром відміни (rebound синдром) – судоми. Тому дозу слід зменшувати протягом 2 тижнів, за винятком випадків, що потребують негайної відміни препарату (наприклад при реакції гіпер чутливості, такої як   висип).

У пацієнтів з тяжким ушкодженням функції печінки можна очікувати накопичення метаболіту глюкурону, що потребує підвищеної обережності.   Для пацієнтів з ушкодженням печінкової функції необхідно зменшувати дозу. Епітрижин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Незважаючи на це, тривале лікування препаратом не спричинює суттєвих змін концентрації гемоглобіну, концентрації фолату в еритроцитах протягом року або протягом 5 років.

Можливо виникнення тяжких судомних нападів, аж до епілептичного статусу, що призводять до розвитку рабдоміолізу, полі органної дисфункції, дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові, іноді з фатальним кінцем.

При відміні інших проти судомних засобів і продовженні лікування Епітрижином^® як моно терапією або при призначенні інших проти судомних засобів на фоні лікування Епітрижином, можливі фармакокінетичні взаємодії.

Епітрижин^® є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Є теоретичний ризик мальформації плоду, якщо пацієнтка приймала інгібітор фолатів під час вагітності.

Епітрижин^® не слід застосовувати в період вагітності.

Препарат виводиться з грудним молоком, що потребує припинення годування груддю у разі призначення Епітрижину^®.

Лікування Епітрижином^® (у період уточнення дози або в складі комбінованої терапії) може вплинути на швидкість реакцій. Це слід враховувати при виконанні робіт,   пов’язаних з підвищеною увагою (керування автотранспортними засобами та робота з механізмами, які рухаються).

 Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Епітрижин^® не індукує і не пригнічує ферментну систему печінки. Препарат може індукувати свій власний метаболізм, але ефект слабкий і може не виявлятися.

Дослідження in vitro свідчать, що Епітрижин^® не конкурує з іншими проти судомними засобами за зв’язування з білками плазми.

Проти судомні засоби, такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон, що індукують метаболізуючі ферменти, прискорюють метаболізм Епітрижину^® і знижують його плазмову концентрацію.

Вальпроат, що конкурує з Епітрижином^® за метаболізуючі печінкові ферменти, уповільнює метаболізм препарату і вдвічі збільшує період його напів виведення.

Пацієнтки, що приймають пероральні контрацептиви одночасно з Епітрижином^®, повинні інформувати лікаря про будь-які зміни менструального циклу.

У пацієнтів, що приймають карбамазепін у комбінації з Епітрижином^®, можливі реакції з боку ЦНС, такі, як сплутаність свідомості, атаксія, диплопія, нечіткість зору і нудота. Ці реакції минають після зниження дози карбамазепіну.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30º С.

Зберігати в місцях, недоступних для дітей!

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазаначеного на упаковці!

Термін придатності –3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 таблеток  25 мг або 50 мг або 100 мг в упаковці.

Виробник.   Балканфарма-Дупниця АТ. Источник

Адреса. 2600 Болгарія, Дупниця, вул. Самоковське шосе, 3.