ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АДРОСАЛ ШВИДКОРОЗЧИННИЙ
(ADROSAL RAPIDSOLUBLE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: доксорубіцин; (8S-цис)-10-(3-аміно-2,3,6-тридезоксі-альфа-L-ліксогексо-піранозил) оксі-7,8,9,10-тетра-гідро-6,8,11-тригідроксі-8-(гідроксил ацетил)-1-метоксі-5,12-нафтацендіон (у вигляді гідро хлориду);
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса червоного кольору;
склад: 1 флакон містить доксорубіцину гідро хлориду 10 мг або 50 мг;
допоміжні речовини: лактоза, метилпарабен.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Цитотоксичні антибіотики. Код ATC L01D B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Доксорубіцин є протипухлинним антибіотиком з групи антрациклінів, виділений з культури Streptomyces peuceus var. caesius.
Доксорубіцин швидко проникає у клітини, взаємодіє з ДНК, що перешкоджає синтезу нуклеїнових кислот. Викликає значне гальмування мітотичної активності та сприяє виникненню хромосомних аберацій. У дослідженнях на тваринах було показано, що препарат активний відносно експериментальних пухлин та є імуносупресором. Здатний спричинювати різноманітні токсичні ефекти: кардіотоксичний ефект (кролики, щури), атрофію яєчок (щури), мієлосупресію (всі види експериментальних тварин).
Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення доксорубіцину відбувається швидке зниження його концентрації у сироватці крові, що супроводжується невисоким рівнем екскреції із сечею та жовчю, що свідчить про розподіл активної речовини у тканинах організму.
Виведення із плазми доксорубіцину гідро хлориду відбувається за трифазним принципом із середнім періодом напіврозпаду 12 хвилин, 3,3 години та 29,6. Доксорубіцину гідро хлорид метаболізується редукцією карбонілу в активний спирт, доксорубіцинол і неактивні аглікони. Інші неактивні метаболіти були виявлені в сечі та жовчі.
Погане функціонування печінки, про що свідчить підвищений сироватковий білірубін, сприяє уповільненню виділень, збільшенню утримання та накопиченню доксорубіцину гідро хлориду та його метаболітів у плазмі та тканинах.
Інші відхилення функції печінки не є передбачуваними. Близько 4 – 5% введеної дози виводиться із сечею через 5 днів. Виділення із жовчю становлять найбільшу частину – 40 – 50% введеної дози виявляються в жовчі або калі через 7 днів.
Показання для застосування. Лікування неопластичних утворень, таких як рак молочної залози, легенів, сечового міхура, щитовидної залози, яєчників; саркоми кісток, саркоми м’яких тканин; лімфогранулематозу та неходж кінських лімфом, нейробластоми, пухлини Уільямса, гострого лімфобластного лейкозу та гострого мієлобластного лейкозу. Лікування поверхневих пухлин сечового міхура (може застосовуватися внутрішньоміхуровий шлях введення).
Спосіб застосування та дози. Адросал Швидкорозчинний слід вводити виключно внутрішньо венно, для локально-регіонального лікування пухлин – повільно внутрішньоартеріально чи місцево (внутрішньоміхурове введення за допомогою катетера). При внутрішньо венному введенні Адросалу Швидкорозчинного рекомендовано застосовувати повільно струминне вливання (протягом 2 – 5 хвилин) із фізіологічним розчином (концентрація – 2 мг/мл), попередньо переконавшись, що голка правильно введена у вену. Така методика знижує ризик виходу препарату із судини у тканини і запезпечує можливість відмивання вени після введення препарату.
Внутрішньо венні інфузії: при використанні Адросалу Швидкорозчинного як моно терапії для дорослих рекомендується застосовувати дозу 60 – 75 мг/м2 поверхні тіла кожні три тижні. Дозу слід добирати індивідуально, залежно від резервів кісткового мозку. Хворим із недостатністю кісткового мозку, що є наслідком попередньо проведеної терапії, а також хворим похилого віку рекомендовано застосовувати нижчу дозу (60 мг/м2). Зазначена доза вводиться одноразово чи розподіляється на 2 – 3 ін’єкції протягом 2 – 3 наступних днів.
Альтернативний курс лікування – 30 мг/м2 на добу внутрішньо венно протягом трьох наступних діб.
Курс лікування слід повторювати кожні 4 тижні. Курсова доза Адросалу Швидкорозчинного при внутрішньо венному введенні не повинна перевищувати 550 мг/м2 поверхні тіла.
Адросал Швидкорозчинний також широко застосовується у комбінованій хіміотерапії. У комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами Адросал Швидкорозчинний призначають у дозі 25 – 50 мг/м2 кожні 3 – 4 тижні та у дозі 60 – 75 мг/м2 у комбінації з препаратами, що не є мієлосуп ресорами.
Для хворих із порушенням функції печінки дози Адросалу Швидкорозчинного мають бути зниженими. Як правило, коли рівень сироваткового білірубіну дорівнює 1,2 – 3 мг і затримка бромсульфалеїну – 9 – 15%, рекомендовано застосовувати половину звичайної дози Адросалу Швидкорозчинного. При вищих рівнях сироваткового білірубіну та затримці бромсульфалеїну рекомендовано застосовувати 1/4 звичайної дози. Зважаючи на незначну екскрецію Адросалу Швидкорозчинного нирками, порушення функції нирок середньої тяжкості не потребує зменшення рекомендованої дози.
Внутрішньо міхурові інстиляції. Рекомендована доза для внутрішньоміхурового лікування становить 30 – 50 мг на інстиляцію з інтервалом від одного тижня до одного місяця. Частота введення препарату та тривалість лікування добираються індивідуально, залежно від того, лікування є профілактичним або терапевтичним. Адросал Швидкорозчинний абсорбується із сечового міхура та потрапляє у кровоток у незначній кількості, тому при внутрішньоміхуровому введенні ризик виникнення системних побічних ефектів є значно нижчим, ніж при внутрішньо венному введенні препарату. Рекомендована концентрація розчину – 1 мг/1 мл води для ін’єкцій.
Правила проведення внутрішньо венної інфузії. Повільно введіть Адросал Швидкорозчинний в трубку внутрішньо венної крапельниці з ін’єкцією хлориду натрію 0,9 % чи декстрози 5 %. Прикріпіть трубку до голки, вставленій у велику вену. Уникайте введення у вени біля суглобів і в кінцівки з порушеним венозним або лімфатичним відтоком. Швидкість введення залежить від розміру вени та дози, проте вона не повинна бути менше 2 хвилин. Поява біля місця введення ери тематичних смуг і почервоніння обличчя може свідчити про надто швидке введення. Відчуття печіння може свідчити про пери венозну інфільтрацію, в разі якої інфузія повинна бути негайно припинена та перенесена в іншу вену.
Спосіб приготування розчину. Розбавте вміст флакона з 10 мг порошку з 5 мл, флакона з 50 мг порошку – з 25 мл стерильної води для ін’єкцій, щоб отримати кінцеву концентрацію 2 мг/мл. Бактеріостатичні розчинники не рекомендовані.
Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами для пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію; для дітей; для пацієнтів літнього віку; для пацієнтів з ожирінням (якщо маса тіла – більше 130% від ідеальної, відмічається зниження системного кліренсу доксорубіцину), а також для пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку.
Побічна дія.
При внутрішньо венному введенні Адросалу Швидкорозчинного мієлосупресія та кардіо токсичність є основними небажаними реакціями.
Мієлосупресія виявляється у вигляді дозозалежної оборотної лейкопенії і нейтропенії. Можливий також розвиток тромбоцит опенії та анемії. Лейкопенія звичайно досягає найбільш низького значення через 10 – 14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21-й день.
Проявом ранньої (гострої) кардіотоксичності доксорубіцину є, в першу чергу, синусова тахікардія і/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни хвиль ST-T). Також можуть відмічатися тахіаритмії (включаючи і шлуночкову тахікардію), шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним чинником розвитку згодом відстроченої кардіотоксичності, вони рідко бувають клінічно значущими і не вимагають відміни терапії доксорубіцином. Пізнє ураження міокарда виявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка без клінічних симптомів і/або симптомами хронічної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, периферичні набряки, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Також можуть відзначатися явища перикардиту і міокардиту. Найбільш тяжкою формою, спричиненою антрациклінами кардіоміопатії, є небезпечна для життя хронічна серцева недостатність, що обмежує кумулятивну дозу препарату. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії.
Облисіння є найчастішим побічним ефектом приблизно у 85% хворих, які приймають препарат; у чоловіків алопеція звичайно супроводжується зупинкою росту бороди. Після закінчення лікування, волосся як правило, починає рости знову. Через 5 – 10 днів після першого введення препарату може розвинутися стоматит, що характеризується появою болючих ерозій, особливо на бокових поверхнях язика та на слизовій оболонці під язиком. При триденному режимі введення Адросалу Швидкорозчинного імовірність розвитку стоматиту та ступінь його тяжкості зростають.
Можуть мати місце розлади шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання, пронос.
Тяжкі ураження навколишніх тканин, включаючи некроз, звичайно спостерігаються при виході Адросалу Швидкорозчинного із судини в тканини під час ін’єкції, особливо при тонких венах або повторному використанні однієї вени. Є повідомлення про розвиток склерозу вен.
Можуть спостерігатися такі побічні явища, як алергічні реакції, кон’юнктивіт, сльозотеча.
Внутрішньоміхуровий шлях введення. Можуть спостерігатись такі небажані реакції, як гематурія, печіння у міхурі та в уретрі, розлади сечовипускання: болісне, утруднене сечовипускання, часте сечовипускання. Звичайно ці реакції помірні та короткотривалі.
Протипоказання. Лікування Адросалом Швидкорозчинним протипоказано:
хворим з гострою мієлосупресією, спричиненою попередньою хіміо- чи променевою терапією;
хворим, які вже пройшли курс лікування кумулятивними дозами Адросалу Швидкорозчинного, епірубіцину та даунорубіцину (див. «ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ»).
Лікування Адросалом Швидкорозчинним не рекомендовано хворим на кардіопатію та таким, які мають кардіопатію в анамнезі.
Внутрішньоміхурова терапія Адросалом Швидкорозчинним протипоказана хворим з пухлиною сечового міхура, ускладненою звуженням уретри (не можна застосовувати уретральні катетери), а також хворим на інфекцію сечового тракту, що не піддається традиційній терапії.
До протипоказань також належать також гіпер чутливість до гідроксибензоатів, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, тяжкі порушення функції нирок і печінки, гострий цистит, тяжкі захворювання серця, виразкова хвороба шлунка і дванадцяти палої кишки, туберкульоз, кровотечі, цистит (для внутрішньоміхурового введення), вагітність, лактація.
Передозування. Гостре передозування Адросалу Швидкорозчинного призводить до тяжкої мієлосупресії (в основному лейкопенія та тромбоцит опенія), гастроінтестинальних токсичних ефектів (мукозид) та до гострого ураження серцевого м’яза. Лікування гострого передозування потребує госпіталізації, внутрішньо венне введення антибіотиків, трансфузії гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та лікування проявів гастроінтестинальної та кардіотоксичності. Можливо застосування гемопоетичного ростового чинника.
Хронічне передозування спостерігається тоді, коли загальна кумулятивна доза перевищує 550 мг/м2. Вона підвищує ризик кардіоміопатії та може призвести до хронічної серцевої недостатності. У такому разі лікування повинно бути таким, як при хронічній серцевій недостатності, та включати препарати дигіталісу, діуретики, периферичні вазодилятатори та інгібітори АПФ.
Особливості застосування. Під час лікування Адросалом Швидкорозчинним необхідно регулярно проводити обстеження хворого. Зважаючи на можливість розвитку мієлосупресії, необхідно ретельно контролю вати рівень еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. При використанні рекомендованої схеми лікування Адросалом Швидкорозчинним лейкопенія звичайно є тимчасовою, сягаючи мінімального рівня через 10 – 14 днів після введення препарату. Нормалізація звичайно спостерігається до 21-го дня. Перед і під час лікування слід контролю вати функцію печінки за допомогою клінічних і лабораторних тестів.
Особливу увагу слід приділяти кардіотоксичності Адросалу Швидкорозчинного.
З обережністю призначають дітям до 2 років та особам старше 70 років (висока ймовірність кардіо токсичного ефекту).
Стоматологічні втручання слід проводити до початку терапії. Під час терапії пацієнт повинен вживати велику кількість рідини.
Хоча при застосуванні Адросалу Швидкорозчинного у кумулятивній дозі 550 мг/м2 ризик виникнення серцевої недостатності дуже невеликий (< 1%), при підвищенні дози він значно зростає. Для хворих, які пройшли курс променевої терапії медіастенальної зони, максимальна доза повинна бути знижена до 400 мг/м2. При визначенні індивідуальної кумулятивної дози Адросалу Швидкорозчинного слід враховувати попереднє чи супутнє лікування іншими потенційно кардіо токсичними препаратами, такими як циклофосфамід і даунорубіцин. Серцева недостатність може виникнути через кілька тижнів після припинення лікування Адросалом Швидкорозчинним; при цьому традиційна терапія, що стимулює діяльність серця, часто є неефективною. До та після кожного курсу лікування слід робити ЕКГ. Такі зміни на ЕКГ, як згладжування зубця Т, інверсія чи депресія S-T або ознаки аритмії, необов’язково означають, що лікування Адросалом Швидкорозчинним слід припинити. Тоді як зниження вольтажу QRS слід вважати переконливішим показником кардіотоксичності. При розвитку кардіо токсичного ефекту необхідно ретельно зважити переваги, пов’язані із довго тривалою хіміотерапією, у порівнянні з ризиком необоротного ураження міокарда. У разі прийняття високої кумулятивної дози Адросалу Швидкорозчинного кардіо токсичність може розвинутись без зазначених змін на ЕКГ.
Вплив Адросалу Швидкорозчинного на чоловічу та жіночу фертильність, тератогенна дія, а також імовірне ураження плода ще не одержали відповідної оцінки. Однак експериментальні дані свідчать, що Адросал Швидкорозчинний може знизити життєздатність плода, тому препарат не слід призначати в період вагітності. Як і більшість цитотоксичних і мієлосупресивних препаратів, Адросал Швидкорозчинний є канцерогеном для тварин. Через 1 – 2 дні після введення може виникнути червоне забарвлення сечі. Щоб запобігти потраплянню розчину Адросалу Швидкорозчинного на шкіру, при роботі з препаратом слід користуватися рукавичками. При потраплянні на шкіру її слід негайно промити водою з милом. Особливу обережність слід виявляти при внутрішньоміхуровому введенні препарату: під час інстиляції та одразу після неї слід ретельно промити пері уретральну зону.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Адросал Швидкорозчинний не слід змішувати з гепарином, дексаметазоном, фтор урацилом, амінофіліном, цефалотином через можливість утворення осаду.
Адросал Швидкорозчинний можна застосовувати у комбінації з іншими хіміотерапевтичними протипухлинними засобами, однак лікарські засоби не повинні змішуватись в одному шприці.
Посилює побічні ефекти живих вірусних вакцин.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25º С. У розчиненому вигляді Адросал Швидкорозчинний можна зберігати у захищеному від світла місці протягом 24 годин при температурі не вище 25°С або протягом 48 годин при температурі 2-8°С.
Термін придатності – 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
По 10 мг або 50 мг порошку у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Виробник. НЕОН АНТИБІОТИКС ПВТ. ЛТД. Источник
Адреса. Дамі Шамі Індустріальний Комплекс, 28, Махал Індастріал Істейт, M. Кейвз Роуд, Ендхері (Схід), Мумбай–400093, Індія.