І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
АГРЕЛІД
(AGRELID)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: anagrelide;
6,7-дихлор-1,5-дигідроімідазо[2,1-b]хінозолін 2(3Н)-он гідро хлорид моногідрат;
основні фізико-хімічні властивості:
білі або майже білі непрозорі капсули із твердого желатину, розмір № 4, з маркуванням чорного кольору “0,5 mg” на капсулі та кришечці. Капсули заповнені білими або майже білими гранулами;
склад: 1 таблетка містить анагреліду гідро хлориду в кількості, еквівалентній 0,5 мг анагреліду;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон, магнію стеарат.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Анагрелід.
Код АТС В 01А С 14.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Агрелід – є специфічний засіб, що впливає на зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові. При пероральному застосуванні анагрелід спричиняє дозозалежне і оборотне зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові. Механізми, за допомогою яких анагрелід зумовлює зниження кількості тромбоцитів, досі вивчаються. Дані клінічних досліджень свідчать, що анагрелід інгібує гіпердозрівання мегакаріоцитів, при цьому це явище є дозозалежним. У зразках крові, отриманих від здорових добровольців, які застосовували анагрелід, спостерігались порушення пост мітотичної фази розвитку мегакаріоцитів, зменшення їх розмірів і плоидность. В терапевтичних дозах анагрелід не призводить до істотної зміни кількості лейкоцитів, чинить слабке клінічно незначуще зниження кількості еритроцитів. Анагрелід інгібує фосфодіестеразу III циклічного АМФ. Інгібітори фосфодіестерази III циклічного АМФ можуть спричиняти зниження агрегації тромбоцитів. Однак значне зниження агрегації тромбоцитів спостерігається при прийманні більш високих доз, ніж це необхідно для зниження кількості тромбоцитів. Застосування анагреліду не призводить до істотної зміни таких параметрів, як час згортання крові і тривалість життя тромбоцитів, не змінюється при цьому і морфологія кісткового мозку. Застосування анагреліду не впливає на артеріальний тиск, частоту пульсу, показники аналізу сечі і ЕКГ.
Фармакокінетика. При пероральному надходженні анагреліду в організм він швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. 76% вмісту капсули всмоктується у кишечнику.
При пероральному надходженні анагреліду у дозі від 0,5 до 2,0 мг додержується лінійність параметрів фармакокінетики.
При прийманні дози анагреліду в 0,5 мг натще час на півжиття препарату в плазмі крові становить 1,3 години. Згідно з цими даними оптимальним можна враховувати приймання препарату від 2 до 4 разів на добу.
При багаторазовому прийманні анагрелід не накопи чується в плазмі. Препарат швидко піддається метаболізму, основний метаболіт виводиться із сечею протягом 24 годин, менше 1% виділяється у незмінному вигляді.
Одночасне вживання їжі сповільнює всмоктування препарату із шлунково-кишкового тракту. Тому при прийманні анагреліду з їжею або після неї він довше визначається в крові, ніж при прийманні натще. При застосуванні дози анагреліду в 0,5 мг після вживання їжі відзначено помірне зниження біодоступності у середньому на 14%, при цьому час на півжиття в плазмі крові злегка підвищувався до 1,8 години.
Фармакокінетичні дослідження з одноразовим застосуванням 1 мг анагреліду у хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) не виявляли значних змін фармакокінетичних параметрів.
Фармакокінетичні дослідження з одноразовим застосуванням 1 мг анагреліду у хворих з
середнім ступенем ниркової недостатності засвідчили збільшення періоду напів виведення препарату у 8 разів.
Дослідження біодоступності анагреліну в капсулах по 0,5 мг, виробництва фірми Фармасайнс, з препаратом Агрилін у капсулах по 0,5 мг фірми Шайер Інк свідчать про біоеквівалентність порівнюваних препаратів.
Показання для застосування.
Лікування тромбоцитемії у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями з метою зменшення кількості тромбоцитів, зниження ризику виникнення тромбозу і обмеження асоційованих симптомів, включаючи тромбогеморагічні явища. (хронічні форми захворювання).
Спосіб застосування та дози.
Агрелід застосовують перорально. Лікування слід починати під постійним медичним наглядом. Рекомендована початкова доза Агреліду становить 0,5 мг 4 рази на добу або
1,0 мг 2 рази на добу. Цю дозу підтримують протягом одного тижня. Дозу треба доводити до мінімально ефективної, яка буде достатньою для підтримання кількості тромбоцитів на рівні нижче 600 тис./мкл, а в ідеалі – і до нормального рівня. Збільшення дози препарату не повинне перевищувати 0,5 мг на добу протягом тижня. Добова доза препарату не повинна перевищувати 10 мг, а одноразова – 2,5 мг.
При оптимальній дозі препарату кількість тромбоцитів починає знижуватися через 7–14 днів.
Досягнення повної відповіді (зниження тромбоцитів нижче 600 тис./мкл) настає через 4–12 тижнів. У більшості пацієнтів адекватна відповідь досягається при дозі 1,5–3,0 мг на добу. При проведенні досліджень початкова доза у дітей (7–14 років) коливалась від 0,5 мг одноразового приймання на добу до 0,5 мг 4 рази на добу. Оскільки данні про оптимальну початкову дозу у дітей обмежені, слід дотримуватися початкової дози 0,5 мг/доб. Підбір мінімально ефективної і підтримуючої дози у дітей і дорослих не відрізняються.
Спеціальних рекомендацій щодо дозування у пацієнтів літнього віку немає.
Починати лікування хворих із середнім ступенем печінкової недостатності рекомендують з дози 0,5 мг/доб., яку треба підтримувати щонайменш протягом тижня під ретельним наглядом за станом серцево-судинної системи. Підвищувати дозу більш ніж на 0,5 мг на тиждень не слід. Перед початком лікування хворих з легким та середнім ступенем печінкової недостатності слід зважити ризик та користь такого лікування. Застосування
анагреліду у хворих з тяжкою недостатністю печінки не вивчалося. Застосування анагреліду у цих хворих протипоказане, (див.” Протипоказання”).
Побічна дія.
Анагрелід у низьких дозах переноситься добре. Більшість випадків побічної дії бувають слабкі і минущі, при цьому не потребується специфічне лікування для їх усунення.
Побічні дії у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями різної етіології мають практично однаковий характер і частоту. Більшість побічних реакцій бувають слабкі, і частота їх знижується при продовжені терапії. Однак у ряді випадків бувають і серйозні побічні реакції: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, кардіомегалія, повна блокада серця, мерехтіння передсердь, порушення мозкового кровообігу, перикардити, інфільтрати у легенях, пневмофіброз, легенева гіпертензія, панкреатит, гастрит, язва дванадцяти палої кишки, судомні напади. Частота виникнення побічних дій збільшується при збільшенні дози препарату.
Часті побічні реакції:
головний біль, відчуття серцебиття;
діарея, астенія, нудота, блювання, біль у животі;
запаморочення, гарячка, нездужання;
біль у спині, висипання, свербіж.
Побічні реакції, які спостерігаються рідко (від 1–5% випадків):
грипоподібні симптоми, застуда, фото сенсибілізація;
аритмія, геморагії, гіпертензія, тромбози, стенокардія, серцева недостатність, вазодилятація, орт астатична гіпотензія, мігрень;
анемія, тромбоцит опенія, крововиливи, лімфаденопатія;
атралгія, міалгія, артрит, біль у кістках;
депресія, сонливість, безсоння, гіпертензія, знервованість, амнезія;
втрата або збільшення ваги, набряк;
риніт, носова кровотеча, синусит, пневмонія, бронхіт;
пітливість, захворювання шкіри;
амбліопія, порушення зору і слуху, кон’юнктивіт, аномалії полів зору, шум у вухах;
інфекції сечостатевої системи, гематурія, дизурія, ноктурія, нетримання сечі.
Протипоказання.
Агрелід не слід призначати хворим:
для лікування гострих, загрозливих для життя ускладнень тромбоцит озу;
з тяжким ступенем печінкової недостатності.
Передозування.
Повідомлення про випадки передозування Агреліду відсутні.
Оскільки зниження кількості тромбоцитів при терапії анагрелідом має дозозалежний характер, можливо очікувати, що передозування призведе до тромбоцит опенії, що потенційно може спричинити кровотечу. У випадках передозування можливі токсичні явища з боку серцево-судинної і центральної нервової системи. Виражені симптоми побічної дії.
Терапія у випадках передозування.
У випадку передозування хворий повинен бути під ретельним медичним наглядом. Необхідно контролю вати кількість тромбоцитів у крові. Поки кількість тромбоцитів не прийде до норми, приймання препарату слід припинити.
Особливості застосування.
Агрелід не слід призначати для лікування гострих, загрозливих для життя ускладнень тромбоцит озу.
При застосуванні Агреліду необхідно контролю вати кількість тромбоцитів у крові раз у два дні протягом першого тижня лікування, потім один раз на тиждень до досягнення підтримуючої дози препарату. У період зниження рівня тромбоцитів (у перші 2 тижні лікування) необхідно проводити моніторинг показників крові (гемоглобін, лейкоцити), показників функції нирок і печінки.
При різкому припиненні застосування Агреліду відбувається підвищення кількості тромбоцитів. Таке підвищення стає очевидним вже через 4 дні після припинення приймання препарату.
Хворим на серцево-судинні захворювання, з функціональними порушеннями печінки при призначенні Агреліду лікар повинен зважити користь від такої терапії з потенційним ризиком. Проведення терапії Агрелідом у цих хворих повинно відбуватися під постійним наглядом медичних працівників.
Хворим на серцево-судинні захворювання перед призначенням лікування анагрелідом необхідно провести кардіологічне обстеження, а також проводити обстеження під час лікування у зв’язку з позитивним іонотропним ефектом анагреліду і можливими серцево-судинними ефектами, які включають вазодилятацію, тахікардію, відчуття серцебиття, застійну серцеву недостатність. При легких і середніх ступенях функціональних порушень печінки необхідно постійно наглядати за функцією печінки з метою своєчасного виявлення ознак гепатотоксичності і кардіотоксичності. Пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності Агрелід протипоказаний.
Дослідження безпеки та ефективність препарату у вагітних і матерів, які годують груддю, не проводились. Жінки дітородного віку, які приймають анагрелід, повинні бути попереджені про можливості шкідливого впливу на плід і повинні застосовувати контрацептиви. Анагрелід вагітним слід призначати тільки в тому разі, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для плоду. Невідомо чи переходить анагрелід з організму матері, яка годує груддю, у молоко, тому враховуючи небезпеку препарату для дитини, рішення про призначення препарату приймається індивідуально, залежно від необхідності його для матері.
Діти. Рішення про призначення препарату особам молодого віку (від 7 років і старше) з тромбоцитемією, яка є вторинним проявом мієлопроліферативних захворювань, приймається в індивідуальному порядку. У проведених дослідженнях у дітей 7–14 років різниці в дозуванні препарату, профілі і частоті побічних явищ порівняно з дорослими не виявлено.
Пацієнти похилого віку. Різниці в дозуванні препарату, профілі і частоті побічних явищ між пацієнтами похилого віку (старше 65 років) і більш молодшими виявлено не було.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Дослідження фармакокінетики при сумісному застосуванні анагреліду з варфарином і дигоксином не виявили взаємодії між цими препаратами. Під час клінічних іспитів найбільш часто застосовували разом з анагрелідом таки препарати: ацетил саліцилова кислота, ацетомінофен, фуросемід, препарати заліза, ранітидин, гідроксисечовину, алопуринол. Клінічних проявів взаємодії зазначених препаратів з анагрелідом не було виявлено. З практики відомо, що сукральфат може перешкоджати всмоктуванню анагреліду у шлунково-кишковому тракті.
Застосування анагреліду у пацієнтів разом з флеботомією було ефективно, як і у пацієнтів, які отримували паралельно іншу терапію, включаючи гідроксисечовину, аспірин, інтерферон, радіо активний фосфор та алкіліруючі агенти.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі 15 – 30°С.
Термін придатності – 5 років.
Умови відпустку. За рецептом.
Упаковка.
По 50 капсул у поліетиленовому флаконі.
Виробник. Фармасайнс Інк. Источник
Адреса. 6111 Роялмаунт Авеню 100 Монреаль, Квебек Канада, Н 4Р 2Т 4.