ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ХОЛОКСАН® 500 мг

(Holoxan® 500 mg) ХОЛОКСАН® 1 г

(Holoxan® 1 g) ХОЛОКСАН® 2 г

(Holoxan® 2 g)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ifosfamide,3-(2-хлоретил)-2-[(2-хлоретил) аміно тетрагідро-

2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон містить 500 мг, або 1 г, або 2 гіфосфаміду.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A А 06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іфосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. за своєю хімічною природою він близький до азотної гірчиці іє синтетичним аналогом циклофосфаміду. Іфосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на первинний метаболіт 4-гідрокси-іфосфамід, який знаходиться в рівновазі з його таутомером – ізоальдофосфамідом. Ізоальдофосфамід спонтанно розпадається на акролеїн і алкілуючий метаболіт ізофосфамід-лост. Акролеїн зумовлює уротоксичні ефекти іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окислювання і де алкілування бічних ланцюгів хлоретилу. Цитотоксична діяіфосфаміду базується на взаємодії його алкілуючих метаболітів і ДНК. Переважною мішенню для атаки є фосфодіефірні перемички ДНК. Це алкілування приводить дорозриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з циклофосфамідом, а також зіншими алкіл антами. У той же час виявлено, що пухлини, резистентні до циклофосфаміду, або ж такі, що рецидивують після терапії циклофосфамідом, часто реагують на лікування іфосфамідом.

Фармакокінетика. Існує лінійний взаємозв’язокміж досягнутою концентрацією в плазмі і дозою препарату. Зв’язування з білками плазми є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає рідині всього організму. При внутрішньо венному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через декілька хвилин. Незмінений іфосфамід може проникати крізь гематоенцефалічнийбар’єр, стосовно активних метаболітів це питання все ще дискутується. Періодна півжиття іфосфаміду і його 4-гідроксиметаболіту в плазмі становить від 4 до 7годин. Виведення відбувається переважно нирками. При фракціонованій дозі 1,6-2,4 г/м² поверхні тіла на добу протягом 3 послідовних днів 57 % введеної дози, а при високій однократній дозі 3,8-5 г/м² поверхні тіла – 80 % введеної дози виводиться у вигляді метаболітів або незміненогоіфосфаміду протягом 72 годин. Кількість незміненого препарату, що виводиться, для вищезазначених доз становить 15 % і 53 % відповідно.

Немає підтверджених даних про проходження іфосфамідукрізь плаценту і про виділення в грудне молоко. У зв’язку з тератогенністюречовини, підтвердженої в експериментах на тваринах, і структурною подібністю до циклофосфаміду, варто припускати, що іфосфамід також проникає крізь плацентуі виділяється в грудне молоко.

Показання для застосування.

Пухлини яєчка (тестикулярні пухлини):для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами II-IV стадії відповідно до Між народної класифікації злоякісних пухлин (семіноми інесеміноми), що реагували недостатньо або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію;

карцинома яєчника: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно до класифікації Між народної федерації гінекологів і акушерів) при неефективності первинної хіміотерапії, включаючи платину;

церві кальна карцинома (карцинома шийки матки):для моно терапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно до класифікації Між народної федерації гінекологів і акушерів) і рецидивах;

рак молочної залози: для паліативного лікування задавненого резистентного або рецидивуючого раку молочної залози;

не дрібноклітинні бронхіальні карциноми:для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з неоперабельними або метастатичними пухлинами;

дрібноклітинна бронхіальна карцинома:для комбінованої хіміотерапії;

саркома м’яких тканин (вкл. остеосаркому і рабдоміосаркому): для моно- або комбінованої хіміотерапіїрабдоміосаркоми або остеосаркоми у разі неефективності стандартних схем лікування. Для моно- або комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканинпри неефективності хірургічної і радіаційної терапії;

саркома Юїнга: для комбінованої хіміотерапії при неефективності первинного цитостатичного лікування;

карцинома підшлункової залози: для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами при неефективності інших схем лікування;

неходж кінські лімфоми: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з високо злоякісними неходжкінскими лімфомами, що реагували недостатньо або взагалі не реагували на

первинну терапію. Для комбінованого лікування пацієнтів з рецидивуючими пухлинами;

хвороба Ходжкіна: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з рецидивуючими або резистентними лімфомами при неефективності первинних цитостатичних схем лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Холок саном^® проводиться винятково досвідченими лікарями-онкологами.

Дозування необхідно завжди добирати для кожного пацієнта індивідуально. Найбільш поширеною формою дозування при терапії дорослих є фракціоноване введення препарату. При фракціонованому застосуванні внутрішньо венно вводиться 1,2-2,4 г іфосфаміду/м² поверхні тіла надобу (до 60 мг/кг маси тіла), як правило, протягом п’ятьох послідовних днів. Тривалість інфузії, залежно від об’єму, становить від 30 до 120 хвилин. Холоксан^® можна також вводити у високій одноразовій дозі, звичайно увигляді 24-годинної безперервної інфузії. Звичайна доза становить 5 г/м²поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла). Загальна доза не повинна перевищувати 8г/м² поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла) в одному циклі лікування. Великі одноразові дози можуть призводити до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної токсичності і нейротоксичності. Необхідно стежити, щоб концентрація іфосфаміду в готовому для застосування розчині не перевищувала 4 %. Як і при лікуванні іншими цитостатиками, слід контролю вати картину крові перед кожним циклом хіміотерапії Холок саном^®, а також в інтервалах між циклами. Залежно від показників аналізу крові регулюють дозу.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Кількість лейкоцитів у мкл	Кількість тромбоцитів у мкл	Доза
> 4 000	> 100 000	100 % розрахованої дози
4 000-2 500	100 000 – 50 000	50 % розрахованої дози
< 2 500	< 50 000	Лікування відкладають до нормалізації показників або приймають окреме рішення

При комбінованій хіміотерапії разом з іншимицитостатичними речовинами слід дотримуватись інструкцій з дозування длявідповідної схеми лікування. При застосуванні в комбінації з іншимимієло токсичними препаратами, можливо, буде потрібна корекція дози Холоксану^®.

Тривалість лікування

Терапевтичні цикли можуть повторюватися кожні 3–4тижні. Інтервали між ними залежать, у тому числі, від показників аналізу кровіі наявності побічних ефектів.

Приготування розчину

При поводженні з Холок саном^® необхідно дотримуватися загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів. Для приготування 4 % ізотонічного розчину для ін’єкцій у порошок додають воду дляін’єкцій у таких кількостях:

Порошок	500 мг	1 г	2 г
Вода для ін’єкцій	13 мл	25 мл	50 мл

Речовина добре розчиняється, якщо після додавання водидля ін’єкцій енергійно струшувати флакон протягом 0,5–1 хвилини. Якщо речовина не розчинилася одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Для внутрішньо венних інфузій (тривалістю приблизно 30–120 хв) приготований, як наведено вище, розчин Холоксану^® розводять у 250 млрозчину Рінгера, або 5 % розчину глюкози, або 0,9 % фізіологічного розчину. Длябільш тривалих інфузій (понад 1–2 год) рекомендується розводити розчинХолоксану^® у 500 мл вищенаведених розчинів. Для безперервної 24-годинної інфузії високої одноразової дози Холоксану^® його приготований розчин (наприклад розрахований на 5 г/м² поверхні тіла) розводять у 3 літрах 5 % розчину глюкози і/або 0,9 % фізіологічного розчину.

Внаслідок своєї алкілуючої дії іфосфамід є мутагенною і потенційно канцерогенною речовиною. Тому треба уникати контактів зі шкірою іслизовою оболонкою.

Побічна дія.

При лікуванні Холок саном^® у пацієнтів можуть спостерігатися такі побічні ефекти.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози Холоксану^® можуть матимісце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцит опенія і анемія. Взагалі слід враховувати появу лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцит опенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-готижня, але кількість цих клітин відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Високі одноразові дози препарату можуть спричинити лейкоцитопеніючастіше, ніж фракціоновані дози. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід враховувати в пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо-і/або радіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (стоматит, мукозит) спостерігаються з меншою частотою.

Сечовидільна система

Геморагічний цистит (мікро гематурія імакрогематурія) є частим ускладненням, що залежить від дози, при лікуванніХолок саном^®.

Також часто спостерігаються порушення тубулярноїфункції нирок з гіпераміно-ацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією аждо синдрому Фанконі. Вони можуть призводити до рахіту і остеомаляції удорослих. В окремих випадках відмічалася гіпокаліємія. Фактори ризику виникнення порушення функції нирок переважно в проксимальній канальцевійсистемі: стан після однобічної нефректомії, додаткове лікування препаратами, щомістять платину, або паралельне опромінення ділянки черевної порожнини, щоохоплює нирки або нирку, що залишилася.

Іноді можуть спостерігатися порушення гломерулярноїфункції нирок з підвищенням рівня креатині ну в сироватці, зниженням кліренсукреатині ну і протеїнурією. Можливими факторами ризику порушення гломерулярноїфункції нирок є високі одноразові дози Холоксану^® і додаткове лікування препаратами, що містять платину. Необхідно дотримувати обережності при спільному призначенні потенційно нефротоксичних ліків, таких якаміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В; хоча вони і не посилюють тубулярнунедостатність нирок, але можуть призвести до подальшого погіршеннягломерулярної функції.

Тяжкі нефропатії зустрічаються рідко.

Сприятливими факторами для розвитку нефротоксичностіє високі кумулятивні дози препарату і дитячий вік (особливо до трьох років). Тому необхідно визначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функції нирок допочатку лікування, під час терапії та після її завершення.

Центральна нервова система

У 10-20 % випадків виникає енцефалопатія, яка розвивається в період від декількох годин до декількох днів від початку лікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров’я, порушення функції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефро токсичнимипрепаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція (наприклад пухлинив тазовій ділянці). Іншими можливими факторами ризику є літній вік, зловживання алкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну або гідро карбонату, печінкова недостатність або паралельне лікування високими дозами антиеметичнихпрепаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії є сонливість, яка можерозвинутись до напівнепритомного стану і коми. Іншими симптомами можуть бути слабкість, безпам’ятність, депресивні психози, дезорієнтація, занепокоєння, сплутаність свідомості, галюцинації, мозочкові симптоми, нетримання сечі абокалу і судоми. Енцефалопатії звичайно є оборотними і самостійно припиняються протягом декількох днів після останнього прийому препарату. Тяжкі випадки зустрічаються рідко, а про смерть повідомлялось лише в окремих випадках прийому дуже високої дози ліків. При фракціонованому режимі дозування енцефалопатіїспостерігаються рідше і у менш тяжкій формі.

Печінка

Іноді може спостерігатися підвищення рівня ферментів печінки (наприклад СГОТ, СГПТ, гамма-ГТ) і/або білірубіну.

Серцево-судинната дихальна системи

В окремих випадках може розвинутися хронічнийінтерстиціальний пневмофіброз і пневмоніт. В одному випадку описаний токсично-алергійний набряк легенів. Повідомлялося про окремі випадкивентрикулярної і суправентрикулярної аритмії, про зміни у сегменті SТ-Т ісерцеву недостатність після прийому дуже високих доз Холоксану^®і/або після попереднього або супутнього лікування антрациклінами. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок змісту електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями ванамнезі.

Репродуктивні органи

У зв’язку з тим, що дія Холоксану^®заснована на механізмі алкілування, він може спричиняти порушення сперматогенезу, іноді необоротне, і призводити до азооспермії або стійкоїолігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичній терапії, особливо при використанні алкілуючих препаратів, лікування Холок саном^®супроводжується ризиком появи віддалених наслідків у вигляді вторинних пухлинабо їх провісників. Зростає ризик розвитку карцином сечового тракту, а такожмієлодиспластичних змін, які іноді можуть прогресувати в гостру лейкемію.

Інші побічні ефекти

Ще одним частим побічним ефектом є оборотнаалопеція, яка зустрічається майже в 100 % пацієнтів.

Крім того, зрідка можуть спостерігатись синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води, запалення шкіри і слизової оболонки, реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, вокремих випадках прогресуючі до шоку, флебіт або пропасниця, полінейропатія, гострий панкреатит, підвищена реакція на опромінення.

Протипоказання.

Холоксан^® протипоказаний при

· відомій підвищеній чутливості до іфосфаміду;

· тяжких порушеннях функції кісткового мозку (особливо в пацієнтів, які перед тим проходили лікування цито токсичними препаратами і/або радіотерапією);

· гострих інфекціях;

· недостатності функції нирок і/або обструкції сечовивідних шляхів;

· запаленні сечового міхура (цистит);

· вагітності і лактації.

Передозування.

Оскільки специфічний антидот іфосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Іфосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидальногоабо випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкийгемодіаліз. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки складу формених елементів крові і контроль загального стану пацієнта. При появі нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій і забезпечити адекватне лікування інфекцій антибіотиками. При розвиткутромбоцит опенії слід забезпечити, за потребою, поповнення кількості тромбоцитів. З метою запобігання тяжкому геморагічному циститу необхідно забезпечити профілактику циститу.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Внаслідок своєї уротоксичності Холоксан^®повинен принципово застосовуватись разом з месною (Уромітексан^®), яка забезпечує ослаблення уротоксичних явищ, спричинених препаратом. Месна невпливає на інші види токсичності іфосфаміду і його терапевтичну дію. Фракціоноване дозування, вживання достатньої кількості рідини (до 3 літрів надень) і, особливо, паралельне лікування месною можуть суттєво знизити частоту ітяжкість геморагічного циститу.

Якщо при лікуванні Холок саном^®спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, лікування необхідно припинити до нормалізації стану пацієнта.

Під час тривалого лікування Холок саном^®необхідно забезпечити достатній рівень діурезу і регулярний контроль функції нирок. Особливо це стосується дітей. З появою нефропатії можна очікувати на необоротні зміни в нирках, якщо не припинити лікування препаратом. Тому необхідно ретельно зважувати ризик і користь лікування.

Необхідно дотримувати обережності при призначенні препарату пацієнтам, у яких видалена одна з нирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньо лікувалися нефро токсичнимипрепаратами (наприклад цисплатином). У цих пацієнтів частота й інтенсивністьмієлотоксичності, нефро- і церебральної токсичності підвищені.

Небезпека токсичних впливів іфосфоміду на ЦНСпризводить до необхідності ретельного моніторингу пацієнта. При розвиткуенцефалопатії лікування Холок саном^® треба припинити і надалі не поновлювати.

Необхідно регулярно контролю вати картину крові і виконувати аналізи сечі і її осаду. Показано своєчасне призначенняантиеметиків. При цьому необхідно брати до уваги їх додатковий вплив на ЦНС при комбінації з Холок саном^®. При появі пропасниці і/або лейкопенії слід профілактично призначати антибіотики і/або антимікотичні засоби. Необхідно забезпечувати адекватний рівень діурезу. Слід підкреслювати необхідність у ретельній гігієні порожнини рота.

Холоксан^®, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також тих, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, з хронічними захворюваннями печінки або нирок, також потребують особливого догляду.

Слід регулярно контролю вати стан пацієнтів з метастазами в головний мозок, з церебральними симптомами і/або порушеннями функції нирок.

З метою своєчасного коригування протидіабетичноїтерапії хворих на діабет необхідно регулярно контролю вати рівень цукру в крові.

Оскільки цитостатична дія іфосфаміду виявляється тільки після активації його в печінці,

випадкове паравенне введення розчину Холоксану^®не призводить до ушкодження тканин.

Поводження з препаратом і приготування розчинуХолоксану^® повинні суворо відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цито токсичними речовинами.

Рекомендації щодо контролю лабораторних даних

До нормалізації картини крові (червона фракція, лейкоцити і тромбоцити) її слід контролю вати регулярно, за необхідності -щодня.

Якщо перед початком лікування порушена функція печінки і/або нирок, необхідно зважувати доцільність застосування Холоксану^®в кожному окремому випадку. При терапії Холок саном^® рекомендується більш частий контроль лабораторних аналізів пацієнта.

Застосування під час вагітності і годування груддю

При життєво важливих показаннях у першому триместрі вагітності необхідно вирішити питання відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення пацієнтки про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Матері не повинні годувати груддю під час лікуванняХолок саном^®.

Контрацептивні заходи

Іфосфамід може сприяти появі уроджених аномалій плоду. Жінки не повинні вагітніти під час лікування Холок саном^®. Якщо ж це станеться, необхідні генетичні консультації. Чоловіки, що починають курс лікування Холок саном^®, повинні бути повідомлені про необхідність консервації сперми до початку лікування. Тривалість контрацепції для чолові ківі жінок після закінчення курсу хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину. Рекомендується також звернутися до генетичної консультації.

Вплив на здатність керувати авто транспортом і механізмами

Холоксан^® може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бути прямим, спричиненим енцефалопатією, або непрямим – як наслідок нудоти або блювання, особливо при спільному застосуванні препаратів, що впливають на ЦНС, або вживанні алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Необхідно враховувати потенціювання мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або під впливом радіації.

Іфосфамід може посилювати реакцію шкіри на опромінення.

Попереднє або спільне застосування нефротоксичнихпрепаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду і через це гемо токсичність ітоксичну дію на центральну нервову систему.

Оскільки іфосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Щеплення активованою вакциною може призвести до захворювання.

Одночасне застосування іфосфаміду з варфарином може спричинити сильне зниження коагуляції крові і підвищити ризик крововиливу.

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС (такі якантиеметики, транквілізатори, наркотики або антигістамінні препарати), слід застосовувати з особливою обережністю при розвитку енцефалопатії, спричиненої прийомом іфосфаміду, або ж, по можливості, відмінити їх взагалі.

За аналогією з циклофосфамідом можливі такі результати взаємодії з іншими лікарськими засобами:

– потенціювання пригнічення функції кісткового мозку при спільному застосуванні алопуринолу або гідрохлоротіазиду;

–дія і токсичність Холоксану^® можуть посилюватись при паралельному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (антабус);

– потенціювання ефекту зниження цукру в крові при одночасному застосуванні з сульфанілсечовиною;

– попереднє або одночасне лікування фенобарбіталом, фенітоїном або хлор гідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів;

– потенціювання ефекту розслаблення м’язів при застосуванні із суксаметонієм.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може ослабляти дію іфосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності Холоксану^® у закритих флаконах – 5 років.

Приготовлений розчин слід використати протягом 24годин (при цьому зберігати при температурі 2-8 °С). Источник

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.