ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПОМЕГАРА

(POMEGARA)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: рamidronic acid;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;

склад: 1 мл розчину містить динатрію памідронату 6 мг або 9 мг;

допоміжні речовини: манітол, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру і мінералізацію кісток. Біс фосфонати. Код АТС М 05В А 03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Памідронова кислота є інгібітором резорбції кісткової тканини, що опосередковується остеокластами. Памідронова кислота утворює стійку сполуку з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може принаймні частково   пояснюватися зв'язуванням памідронової кислоти з мінеральними речовинами.

Памідронова кислота гальмує надходження попередників остеокластів у кісткову тканину та їх наступне перетворення в різні остеокласти, що відповідають за резорбцію цієї тканини.

У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями памідронова кислота пригнічує остеолізис і при наявності гіперкальціємії, що обумовлюється пухлиною, знижує рівні кальцію та фосфору в сироватці крові та зменшує їх виведення, а також виведення гідроксипроліну із сечею.

Зменшуючи вираженість гіперкальціємії, памідронова кислота підвищує швидкість клуб очкової фільтрації, що в більшості хворих супроводжується зниженням вихідної підвищеної концентрації креатині ну в сироватці крові.

Фармакокінетика. Після початку інфузії концентрація памідронової кислоти в плазмі крові швидко зростає, а по закінченню інфузії - швидко знижується. Період напів виведення памідронової кислоти в плазмі становить приблизно 0,8 год. Тому рівноважні концентрації памідронової кислоти досягаються при тривалості інфузії більше 2–3 год.

Кумуляція памідронової кислоти в кістковій тканині не обмежена об’ємом цієї тканини, а залежить винятково від сумарної дози введеного препарату.

Зв'язування циркулюючої памідронової кислоти з білками плазми крові становить приблизно 54 % і підвищується у випадку перевищення верхньої межі нормального показника концентрації кальцію в крові.

Вважається, що памідронова кислота не піддається біо трансформації і виводиться лише нирками.

Після внутрішньо венної інфузії приблизно 20-55 % введеної дози памідронової кислоти виявляється в сечі протягом 72 год у незміненому вигляді.

Кількість, що залишилася, затримується в організмі на невизначено тривалий час.

Виведення памідронової кислоти із сечею двофазне, періоди напів виведення становлять відповідно 1,6 і 27 год.

При порушеннях функції печінки відзначалися вищі середні показники площі під кривою «концентрація-час» (AUC) (39,7 %) і C_max (28,6 %). Проте памідронова кислота досить швидко виводилася з плазми. Через 12-36 год після інфузії препарат у плазмі не виявлявся. Оскільки препарат застосовується тільки 1 раз на місяць, кумуляція памідронової кислоти не відбувається.

При порушенні функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) середнє значення AUC збільшується приблизно в 3 рази. Хоча швидкість екскреції памідронової кислоти із сечею знижується залежно від кліренсу креатині ну, загальна кількість памідронової кислоти, що виводиться нирками, при цьому істотно не змінюється.

Показання для застосування.

• Гіперкальціємія, обумовлена злоякісними пухлинами;

• захворювання, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів: метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома);

• кісткова хвороба Педжета.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують у вигляді внутрішньо венних інфузій зі швидкістю введення не більше 1 мг/хв.

Рекомендації щодо дозування відрізняються при гіперкальціємії, обумовленої злоякісними пухлинами, метастазах злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і множинній мієломі, та кістковій хворобі Педжета.

Заборонено вводити динатрій памідронат у вигляді болюсної ін’єкції. Перед застосуванням препарат необхідно розвести у розчині для інфузій, що не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози). Інфузію динатрію памідронату слід проводити повільно. З метою максимального зменшення виникнення місцевих реакцій потрібно обережно вставити голку у велику вену. Швидкість інфузії не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв), а концентрація динатрію памідронату в розчині інфузії – 90 мг/250 мл. Доза 90 мг, розведена до 250 мг ін фузійним розчином, за нормальних умов вводиться протягом 2 год. Але при множинній мієломі та гіперкальціємії, обумовленої злоякісними пухлинами, не рекомендовано перевищувати дозу 90 мг, розведену до 500 мл ін фузійним розчином, протягом 4 год (тобто швидкість інфузії становить 22,5 мг/год).

Приготування розчину для внутрішньо венної інфузії.

Динатрію памідронат для ін’єкцій необхідно розвести у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині хлориду натрію до концентрації 0,06-0,36 мг/мл в ін фузійному пакеті з полівінілхлориду безпосередньо перед застосуванням. Приготований розчин стабільний протягом 48 год (зберігати протягом 24 год при температурі 2-8 º С в захищеному від світла місці, а потім ще 24 год при кімнатній температурі в освітленому місці). Не використаний розчин потрібно знищити.

Як і при роботі з подібними лікарськими засобами, суміші для внутрішньо венного введення перед безпосереднім введенням необхідно візуально перевірити на предмет прозорості, наявності твердих частинок, осаду, витоку внаслідок негерметичного зберігання незалежно від форми та вигляду розчину чи контейнера, в якому він знаходиться. Якщо виявлено непрозорість, тверді частинки, осад, зміну чи втрату кольору або витікання, такий розчин не можна застосовувати.

Застосування для   дорослих і пацієнтів літнього віку.

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісними пухлинами. Перед початком застосування Помегари або в ході терапії рекомендується провести ре гідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Сумарна доза препарату, що застосовується протягом курсу лікування, залежить від вихідного рівня кальцію в сироватці крові пацієнта.

В таблиці зазначені рекомендації щодо вибору необхідної дози памідронової кислоти залежно від показників концентрації кальцію в сироватці крові.

Вихідний рівень кальцію в крові			Сумарна доза (мг)	Концентрація інфузату (мг/мл)	Максимальна швидкість введення (мг/год)
(ммоль/л)		(мг %)
Не більше 3,0	Не більше 12,0		30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0		30 або 60	30/125	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0		60 або 90	60/250	22,5
> 4,0	>16,0		90	90/500	22,5

Сумарна доза Помегари може бути введена як протягом одноразової інфузії, так і декількома інфузіями, що здійснюються протягом 2-4 послідовних днів. Максимальна курсова доза препарату (для першого і для наступних курсів лікування) становить 90 мг. Істотне зниження концентрації кальцію в сироватці крові звичайно спостерігається через 24–48 год після введення препарату, а нормалізація цього показника — протягом 3–7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію в крові в межах зазначеного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту для окремих хворих різна. При поновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення Помегари. Зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність його може знижуватися.

Кісткові метастази злоякісних пухлин (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба. Помегару застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, що здійснюються кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які приймають хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, Помегара в дозі 90 мг також може застосовуватися з 3-тижневими інтервалами. Доза 90 мг, розведена в 250 мл ін фузійного розчину, зазвичай вводиться протягом 2 год. Пацієнтам із множинною мієломою не рекомендується перевищувати дозу 90 мг, розведену в 500 мл ін фузійного розчину, протягом 4 год.

Кісткова хвороба Педжета.

Сумарна доза Помегари, що рекомендується при проведенні курсу лікування, становить 180-210 мг. Сумарна доза препарату, що становить 180 мг, може бути введена або у вигляді 6 інфузій (по 30 мг 1 раз у тиждень), або за іншою схемою: лікування починають з дози 30 мг, а потім тричі по 60 мг (сумарна доза 210 мг). Інфузії проводять з інтервалом 2 тижні. Побічні реакції зазвичай можуть виникати лише після першої інфузії. Кожне дозування 30 мг або 60 мг слід розвести фізіологічним розчином до 250 мл   або 500 мл.

Швидкість введення лікарського засобу складає 15 мг/год. Даний режим дозування, але з пропуском дози 30 мг, можна повторювати через 6 місяців до досягнення ремісії захворювання або у випадку загострення (див. табл.).

Кісткова хвороба Педжета
Рекомендована загальна доза/ курс терапії: 180 - 210 мг
Режими	Графік введення	Концентрація інфузії	Швидкість введення лікарського засобу (мг/год)
Режим I загальна доза 180 мг	30 мг один раз в тиждень протягом 6 тижнів.	30 мг в ≥ 250–500 мл	15 мг/год
Режим II загальна доза 210 мг	вводити інфузію кожні 2 тижні; початкова доза (1 тиждень) = 30 мг; послідуючі дози (3, 5, 7 тиждень) = 60 мг	30/60 мг в 250-500 мл	15 мг/год
Повторне дозування (загальна доза 180 мг).	60 мг кожні 2 тижні (всього 3 інфузії).	60 мг в ≥ 500 мл	15 мг/год

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Памідронову кислоту не рекомендується призначати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв), за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожують життю, якщо потенційна користь застосування перевищує ризик можливих ускладнень.

У пацієнтів зі слабко вираженими (кліренс креатині ну - 61-90 мл/хв) або помірно вираженими (кліренс креатині ну - 30-60 мл/хв) порушеннями функції нирок немає потреби в корекції режиму дозування. Швидкість інфузії Помегари в таких пацієнтів не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20-22 мг/год).

При виникненні ознак порушення функції нирок, терапію памідроновою кислотою слід відмінити до відновлення функції нирок (перевищення концентрації креатині ну не більше ніж на 10 % від вихідного рівня).

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки немає потреби в корекції режиму дозування препарату.

Правила приготування ін фузійного розчину.

Вміст флакона перед введенням потрібно додатково розвести розчином для інфузій, що не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози) до концентрації, що не повинна перевищувати 90 мг/250 мл.

Побічна дія.

Побічні реакції при застосуванні памідронової кислоти зазвичай слабко виражені та мають тимчасовий характер.

Найчастішими небажаними реакціями є безсимптомна гіпокальціємія та гарячка (підвищення температури тіла на 1–2 ^оС), що звичайно розвиваються в перші 48 год після інфузії препарату. Гарячка звичайно минає самостійно й не вимагає лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних явищ: дуже часто ≥ 10 %, часто від ≥ 1 % до < 10 %, іноді від ≥ 0,1 % до < 1 %, рідко від ≥ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко < 0.001%, включаючи окремі повідомлення.

З боку системи кровотворення: часто – анемія, тромбоцит опенія, лімфоцитопенія; дуже рідко — лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм та ядуху, набряк Квінке; дуже рідко – анафілактичний шок.

З боку нервової системи: часто – парестезії, тетанія (як прояв гіпокальціємії), головний біль, безсоння або сонливість; іноді – судоми, ажитація, запаморочення; дуже рідко – сплутаність свідомості, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія (бачення предметів у жовтому кольорі).
З боку серцево-судинної системи: часто – виражене підвищення артеріального тиску (АТ); іноді – виражене зниження АТ; дуже рідко – ядуха, набряк легенів (як ознаки лівошлуночкової недостатності), набряки (як ознака застійної серцевої недостатності) внаслідок перевантаження рідиною, що вводиться.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, блювання, анорексія, біль у животі, запор, діарея, гастрит; іноді - диспепсія.

З боку шкірних покривів: часто – висип; іноді – свербіж.

З боку опорно-рухового апарату: часто — транзиторні болі в кістках, болі в суглобах, міалгії, генералізовані болі; іноді — м'язові спазми.

З боку сечовидільної системи: іноді – гостра ниркова недостатність; рідко – фокальний сегментарний гломерулосклероз, включаючи колаптоїдний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко — загострення супутніх захворювань нирок, гематурія.

Загострення інфекційних захворювань: дуже рідко – ре активація латентних вірусних інфекцій (Herpes simplex, Herpes zoster).

Місцеві реакції: часто — біль, почервоніння, набряклість, ущільнення, флебіт, тромбофлебіт у місці введення препарату.

Біохімічні зміни: дуже часто — гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто - гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатині ну в сироватці крові; іноді – зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці крові, дуже рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Інші: часто — гарячка та грипоподібні симптоми, що іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, почуттям утоми та припливами; дуже рідко – розвиток остеонекрозу (переважно щелепи, зазвичай після екстракції зуба або іншого стоматологічного втручання). Чіткий причинний зв’язок з розвитком остеонекрозу не встановлений.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до памідронової кислоти або до інших біс фосфонатів, а також до інших інгредієнтів, що входять до складу препарату.

• Вагітність (за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожує життю) і період годування груддю.

• Дитячий вік (досвід застосування в дітей відсутній).

Передозування.

При підвищенні рекомендованих доз препарату необхідний ретельний контроль за станом пацієнта. Антидот не відомий. Лікування симптоматичне.

При розвитку клінічних ознак гіпокальціємії (парестезії, тетанія, виражене зниження АТ) слід провести інфузію кальцію глюконату.

Особливості застосування.

Застосування біфосфонатів, включаючи памідронову кислоту, може призвести до порушення функції нирок. Через ризик розвитку порушень функції нирок, що мають клінічне значення, разова доза не повинна перевищувати 90 мг. Також слід дотримуватися рекомендованих норм розведення та швидкості введення препарату. Зазвичай памідронова кислота в дозі 90 мг у 250 мл ін фузійного розчину вводиться протягом 2 год. У пацієнтів з мієломною хворобою та при гіперкальціємії, що обумовлена злоякісними пухлинами, дозу памідронової кислоти, що становить 90 мг, розводять в 500 мл ін фузійного розчину та вводять протягом більше як 4 год.

У процесі лікування необхідний моніторинг функції нирок (визначення сироваткових концентрацій креатині ну перед кожною інфузією памідронової кислоти), концентрації електролітів, кальцію та фосфору в сироватці крові.

Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі, через прихований гіпопар атиреоз. У пацієнтів (особливо літнього віку) із захворюваннями серця, додаткове введення фізіологічного розчину може призвести до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної). Гарячка (або грипоподібний синдром) також може сприяти розвитку цього ускладнення. З метою зниження ризику розвитку гіпокальціємії пацієнтам із кістковою хворобою Педжета, у яких підвищений ризик розвитку дефіциту кальцію та вітаміну D, варто додатково призначати ці препарати перорально.

Незважаючи на те, що причинний зв'язок розвитку остеонекрозу при застосуванні біфосфонатів чітко не встановлений, при терапії памідроновою кислотою варто уникати стоматологічних втручань. Памідронову кислоту не слід застосовувати разом з іншими біс фосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчалися.

Вагітність і годування груддю.

Клінічний досвід застосування памідронової кислоти у вагітних жінок відсутній. Не слід застосовувати препарат під час вагітності, за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожують життю пацієнтки (дані експериментальних досліджень не виявили тератогенної дії памідронової кислоти, а також негативного впливу щодо репродуктивної функції та фертильності).

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

Деякі побічні дії препарату, такі як сонливість та/або запаморочення, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що вимагають підвищеної концентрацій уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Сумісне застосування памідронової кислоти з протипухлинними засобами зазвичай не має негативного впливу. При комбінованому застосуванні з кальцитоніном у хворих із вираженою гіперкальціємією відзначався синергізм, що призводило до швидкого зниження концентрації кальцію в сироватці крові.

Необхідна обережність при одночасному призначенні з препаратами, що мають нефротоксичну дію.

У пацієнтів з мієломною хворобою при одночасному застосуванні з талідомідом підвищується ризик розвитку порушень функції нирок.

Фармацевтична несумісність. Памідронова кислота може утворювати комплекси із двовалентними катіонами і тому її не слід додавати в розчини для внутрішньо венного введення, що містять кальцій (наприклад, в розчин Рінгера).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 15 °С до 25 °С. Не заморожувати. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску.

За рецептом.

Упаковка.

По 60 мг/10 мл (6 мг/мл) і 90 мг/10 мл (9 мг/мл) у флаконі.

Виробник.

Омега Лабораторіз Лтд., Канада (Omega Laboratories Ltd., Canada).

Адреса. 11 177 Хамон, Монреаль, Квебек, Канада, Н 3М 3Е 4. Источник

11 177 Hamon Montreal, Quebec, Canada, H3M 3E4.