ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КСОЛАР
(XOLAIR®)
Склад:
діюча речовина: omalizumab;
1 флакон містить 75 мг або 150 мг омалізумабу – гуманізованого рекомбінантного моноклонального антитіла; відтворений Ксолар містить 125 мг/мл омалізумабу (75 мг у 0,6 мл або 150 мг у 1,2 мл);
допоміжні речовини: L-гістидину гідро хлориду моногідрат, L-гістидин, цукроза, полісорбат 20.
Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів.
Код АТС R03D X05.
Клінічні характеристики.
Показання.
Помірна та тяжка персистуюча атопічна астма у дорослих та дітей віком від 12 років, симптоматичне лікування якої інгаляційними кортикостероїдами є недостатньо ефективним.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
Спосіб застосування та дози.
Необхідна доза і частота введення Ксолару визначається концентрацією IgE (МО/мл), що встановлюється перед початком лікування, а також масою тіла пацієнта (кг). Залежно від показників рекомендована добова доза Ксолару становить 150 - 375 мг. Цю дозу можна поділити на 1-3 введення. Щодо визначення дози див. таблиці 1 і 2, а для визначення кількості флаконів для відповідного дозування див. таблицю 3. Для доз 225 мг або 375 мг необхідно застосовувати Ксолар 150 мг у комбінації з Ксоларом 75 мг.
Пацієнтам, у яких рівень IgE або маса тіла перевищує рівні, вказані у таблиці дозувань, Ксолар не призначають.
Ксолар застосовується тільки у вигляді підшкірних ін’єкцій.
Таблиця 1. Дози Ксолару (міліграм на дозу), які вводяться у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Маса тіла (кг) |
IgEвих.
(МО/мл) |
>20 -25 |
>25 -30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
≥30-100
|
75
|
75
|
75
|
150
|
150
|
150
|
150
|
150
|
300 |
300 |
>100-200
|
150
|
150
|
150
|
300
|
300
|
300
|
300
|
300
|
|
|
>200-300
|
150
|
150
|
225
|
300
|
300
|
|
|
|
|
>300-400
|
225
|
225
|
300 |
|
|
|
|
|
|
>400-500
|
225
|
300
|
|
|
Введення кожні 2 тижні, див. таблицю 3 |
>500-600
|
300 |
300 |
|
|
>600-700
|
300 |
|
|
|
|
|
Таблиця 2. Дози Ксолару (міліграм на дозу), які вводяться у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 2 тижні
| Маса тіла (кг) |
IgEвих.
(МО/мл) |
>20 -25 |
>25 -30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
≥30-100
|
Введення кожні 4 тижні (див. таблицю 2)
|
|
|
|
|
>100-200
|
|
|
|
|
|
|
|
|
225 |
300 |
>200-300
|
|
|
|
|
|
225 |
225 |
225 |
300 |
375 |
>300-400
|
|
|
|
225 |
225 |
225 |
300 |
300 |
|
|
>400-500
|
|
|
225
|
225
|
300 |
300 |
375 |
375 |
|
|
>500-600
|
|
|
225 |
300 |
300 |
375 |
Не застосовувати через відсутність рекомендованого дозування. |
>600-700
|
|
225 |
225 |
300 |
375 |
|
|
Таблиця 3. Переведення дози на кількість флаконів, кількість ін’єкцій та загальний об’єм ін’єкції для кожного введення
| Доза (мг) |
Кількість флаконів |
Кількість ін’єкцій |
Загальний об’єм ін’єкції (мл) |
|
75 мг а
|
150 мг в
|
75
150
225
300
375 |
1с
0
1с
0
1с
|
0
1
1
2
2 |
1
1
2
2
3 |
0,6
1,2
1,8
2,4
3,0 |
а 0,6 мл = максимальний об’єм забору із флакона (Ксолар 75 мг)
в 1,2 мл = максимальний об’єм забору із флакона (Ксолар 150 мг)
с або використати 0,6 мл із флакона 150 мг.
Тривалість лікування, моніторинг та коригування дози
Ксолар призначений для тривалого лікування. У клінічних випробуваннях позитивна динаміка відзначена у перші 16 тижнів лікування. Для адекватної оцінки клінічної відповіді пацієнта на лікування Ксоларом необхідно не менше 12 тижнів.
Переривання лікування призводить до повернення підвищених рівнів вільного IgE і розвитку відповідних симптомів.
Рівень загального IgE підвищується протягом лікування та залишається підвищеним протягом одного року після припинення лікування Ксоларом. Таким чином, рівень IgE при повторному визначенні на тлі терапії Ксоларом не може бути застосований для встановлення необхідної дози препарату. Для встановлення дози Ксолару після припинення лікування на період менше одного року слід орієнтуватися на концентрацію IgE в сироватці крові, що була визначена до введення початкової дози препарату. Якщо лікування Ксоларом перервано на рік або більш тривалий термін, для встановлення дози потрібно повторне визначення концентрації загального IgE в сироватці крові.
При значних змінах маси тіла дозу необхідно коригувати (див. таблиці 1 і 2).
Пацієнти літнього віку
Існують обмежені дані щодо застосування Ксолару у пацієнтів старше 65 років, але немає підстав вважати, що для пацієнтів літнього віку потрібне коригування дози.
Спеціальні вказівки щодо застосування
Ліофілізований продукт розчиняється протягом 15 - 20 хв, хоча в окремих випадках цей процес може бути тривалішим. Повністю розчинений препарат буде прозорим або злегка мутнуватим та може містити декілька маленьких повітряних бульбашок або піну на стінках флакона. Оскільки розчин має в’язку консистенцію, необхідна ретельність для вилучення всього приготовленого розчину в повному об× ємі, що становить 0,6 мл для дози 75 мг або 1,2 мл для дози 150 мг відповідно.
Правила приготування і введення розчину.
Для флакона Ксолар 75 мг відібрати 0,9 мл води для ін’єкцій з ампули у шприц. Для флакона Ксолар 150 мг відібрати 1,4 мл води для ін’єкцій з ампули у шприц. Голка шприца повинна бути із широким отвором (№ 18).
Поставити флакон вертикально на гладеньку поверхню, проколоти кришку голкою і ввести воду для ін’єкцій безпосередньо на порошок.
Повертати флакон у вертикальному положенні (не трясти) протягом приблизно 1 хв, щоб змочити порошок.
Для розчинення змоченого порошку обережно повертати флакон у вертикальному положенні протягом 5 - 10 с кожні 5 хв.
Інколи повне розчинення порошку може тривати довше ніж 20 хв. У цьому випадку повторити етап 4 до усунення видимих гелеподібних частинок у розчині.
Після розчинення допустимі декілька маленьких бульбашок повітря або піна на стінках флакона. Приготовлений розчин буде прозорим або злегка мутнуватим. Не застосовувати за наявності сторонніх частинок.
Перевернути флакон на 15 с, щоб дати розчину можливість перетекти донизу у напрямку пробки. Ввести у перевернутий флакон голку шприца так, щоб кінець голки знаходився біля кришки флакона в розчині. Перед видаленням голки повністю витягти поршень шприца, щоб забрати весь розчин із перевернутого флакона.
Замінити голку № 18 на голку № 25 для підшкірних ін’єкцій.
Видалити повітря, великі бульбашки та надлишок розчину, щоб отримати необхідну дозу (0,6 чи 1,2 мл). На поверхні розчину в шприці може залишатись тонкий шар маленьких бульбашок. Оскільки розчин в’язкий, ін’єкція може тривати 5 ‑ 10 с. У флаконі міститься 0,6 мл (75 мг) чи 1,2 мл (150 мг) Ксолару.
Ін’єкції виконуються підшкірно, в ділянку дельтоподібного м’яза руки або у стегно.
Препарат слід застосувати безпосередньо після розведення.
Хімічна і фізична стабільність розчиненого препарату зберігається протягом 8 годин при температурі від 2 оС до 8 оС та протягом 4 годин при температурі 30 оС.
Побічні реакції.
Виявлені у ході клінічних досліджень побічні реакції при застосуванні Ксолару класифіковано за органами та системами та частотою: поширені (> 1/100; < 1/10); непоширені (>1/1000; < 1/100); рідко поширені (< 1/1000).
Інфекції та інвазії: рідко поширені – паразитарні інфекції.
З боку імунної системи: рідко поширені – анафілактичні реакції, ангіо невротичний набряк та інші алергічні стани.
З боку нервової системи: поширені – головний біль; непоширені – запаморочення, сонливість, парестезія.
Судинні порушення: непоширені – постуральна гіпотензія, припливи.
З боку шлунково-кишкового тракту: непоширені – нудота, діарея, ознаки і симптоми диспепсії.
З боку шкіри і підшкірних тканин: непоширені – кропив’янка, висип, свербіж, фото чутливість, алопеція.
З боку дихальної системи: поширені – фарингіт, кашель, алергічний бронхоспазм; непоширені – набряк гортані, алергічний грануломатозний васкуліт.
З боку крові і лімфатичної системи: ідіопатична тяжка тромбоцит опенія.
З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: артралгія, міалгія, припухлість суглобів.
Загальні порушення і місцеві реакції: поширені – біль, набряк, еритема, свербіж у місці ін’єкції; непоширені – збільшення маси тіла, втомлюваність, грипоподібні симптоми, набряк верхніх кінцівок.
Тромбоцити. У клінічних випробуваннях у декількох пацієнтів кількість тромбоцитів була менше лабораторної норми. Із жодним з цих випадків не були пов’язані епізоди кровотечі або зниження гемоглобіну.
Передозування.
Випадки передозування не відомі, максимальна переносима доза Ксолару не визначалась. Найвища кумулятивна доза, введена за період 20 тижнів, становила 44 000 мг, і ця доза не спричинила будь-якого тяжкого побічного ефекту.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Відомо, що молекули IgG проходять крізь плацентарний бар’єр. Застосування Ксолару у період вагітності та годування груддю можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода/дитини.
Діти
Безпека та ефективність застосування Ксолару у дітей віком до 12 років не встановлені, тому не слід застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Пацієнтів, які застосовують Ксолар, необхідно проінформувати, що у разі виникнення у них запаморочення, втомленості або сонливості вони не повинні керувати авто транспортом і працювати з іншими механізмами.
Особливості застосування.
Загальні
Ксолар не призначений для лікування загострення астми, гострого бронхоспазму або астматичного статусу.
Застосування Ксолару не досліджувалось у пацієнтів із синдромом підвищеного вмісту імуноглобуліну Е або алергічним бронхолегеневим аспергільозом чи для попередження анафілактичних реакцій.
На сьогодні дія Ксолару недостатньо вивчена при а топічному дерматиті, алергічному риніті або алергії на їжу.
Слід з обережністю застосовувати Ксолар у хворих з ауто імунними захворюваннями, захворюваннями, що пов’язані з накопиченням імунних комплексів, або у хворих з порушеннями функцій печінки та/або нирок. Не рекомендується раптово припиняти застосування системних або інгаляційних кортикостероїдів після початку терапії Ксоларом. Знижувати дози кортикостероїдів слід поступово та під безпосереднім наглядом лікаря.
Хворі на цукровий діабет, пацієнти із синдромом зниженого всмоктування глюкози-галактози, непереносимістю фруктози або недостатністю цукрози-ізомальтази повинні бути попереджені, що в одній дозі 150 мг Ксолару міститься 108 мг сахарози.
Алергічні реакції
При застосуванні омалізумабу, як і інших препаратів, що містять протеїн, можуть виникати місцеві або системні алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Тому перед введенням препарату слід приготувати лікарські засоби, необхідні для лікування анафілактичних реакцій. Як і у випадку з усіма гуманізованими моноклональними антитілами, отриманими з рекомбінантних ДНК, у пацієнтів зрідка можуть утворюватись антитіла до омалізумабу.
Паразитарні інфекції
IgE може бути залученим до імунологічної відповіді на деякі інфекції. У пацієнтів з хронічним високим ризиком гельмінтної інфекції в плацебо-контрольованому дослідженні для омалізумабу виявлене деяке підвищення частоти інвазії, хоча перебіг, тяжкість і відповідь на лікування були незмінені. Однак пацієнтам із високим ризиком гельмінтної інфекції необхідно бути обережними, особливо при подорожах до місцевостей, в яких гельмінт ні інфекції є ендемічними. Якщо рекомендоване антигельмінтне лікування не виявляє позитивного ефекту, необхідно розглянути необхідність припинення застосування Ксолару.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оскільки до кліренсу омалізумабу не залучені ні система цитохрому Р 450, ні еффлюксні насосні системи чи механізми зв’язування білків, існує невеликий потенціал для взаємодій з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження взаємодії з лікарськими засобами, включаючи вакцини, для Ксолару не проводились. Взаємодія Ксолару з лікарськими засобами, які застосовують для лікування бронхіальної астми, малоймовірна.
У клінічних дослідженнях Ксолар зазвичай застосовується сумісно з інгаляційними та оральними кортикостероїдами, інгаляційними коротко- і довгодіючими бета-агоністами, модифікаторами лейкотрієнів, теофіліном та оральними антигістамінними засобами. Немає даних, що безпека Ксолару знижувалась у поєднанні з цими або іншими проти астматичними препаратами. Щодо застосування Ксолару в комбінації із специфічною імунотерапією (гіпосенсибілізуюча терапія) існують обмежені дані.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Омалізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом, що походить з рекомбінантної молекули ДНК, яке селективно зв’язується з імуноглобуліном Е людини (IgE).
Алергічні реакції ініціюються, коли молекули IgE, зв’язані з високоаффінними FcεRI‑ рецепторами на мембранах мастоцитів і базофілів, перехресно зв’язуються алергеном. Це призводить до де грануляції цих клітин та вивільнення гістаміну, лейкотрієнів, цитокінів та інших медіаторів. Ці медіатори мають безпосереднє відношення до патофізіології алергічної астми, включаючи набряк дихальних шляхів, скорочення гладких м’язів бронхів і порушення клітинної активності, пов’язаної із запальним процесом. Вони також причетні до розвитку таких ознак і симптомів алергічної хвороби, як бронхоконстрикція, продукція слизу, виникнення хрипів, задишки, відчуття дискомфорту у грудях, закладення носа, чхання, свербежу, ринореї, свербежу очей та сльозотечі.
Омалізумаб зв’язується з IgE та попереджає його зв’язування з FcεRI-рецептором, зменшуючи тим самим кількість вільного IgE, що здатний ініціювати каскад алергічних реакцій. Лікування пацієнтів з атопічною бронхіальною астмою омалізумабом призводить до суттєвого зниження кількості FcεRI - рецепторів на поверхні базофілів.
Крім того, in vitro вивільнення гістаміну з базофілів, виділених у пацієнтів, пролікованих Ксоларом, після стимуляції алергеном зменшувалось приблизно на 90 %, порівняно з показниками, зафіксованими до лікування.
У клінічних дослідженнях рівні вільного IgE у сироватці знижувались пропорційно дозі вже через годину після першої ін’єкції і знаходились на постійному рівні в період між введеннями послідовних доз. Середнє зниження вільного IgE у сироватці при застосуванні рекомендованої дози становило більше 96 %. Рівні загального IgE у сироватці (тобто зв’язаного та вільного) зростали після першої дози завдяки утворенню комплексу омалізумаб:IgE, який має меншу швидкість елімінації, порівняно із вільним IgE. На 16-ий тиждень після введення першої дози середні рівні загального IgE у сироватці були у 5 разів вищими, порівняно із рівнями, що фіксувались до лікування. Після припинення введення Ксолару викликані останнім підвищення загального IgE і зниження вільного IgE зворотно змінювались. Рівні загального IgE залишалися підвищеними протягом приблизно одного року після припинення лікування Ксоларом.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після підшкірного введення середня абсолютна біодоступність омалізумабу становить 62 %. Після першої підшкірної ін’єкції у дорослих пацієнтів та дітей з атопічною астмою омалізумаб всмоктувався повільно, досягаючи піку концентрацій у сироватці в середньому за 7 - 8 днів. Фармакокінетика омалізумабу має лінійний характер при дозах, вищих за 0,5 мг/кг. Площа під кривою концентрація – час після повторних введень доз омалізумабу була у 6 разів більше такої після введення першої дози.
Розподіл. Молекулярна маса комплексів омалізумабу з IgE не перевищує один мільйон дальтон. Ці комплекси не преципітують іn vitro та in vivo. Уявний об’єм розподілу у пацієнтів після підшкірного введення становив 78 ± 32 мл/кг.
Виведення. Кліренс омалізумабу включає як процес кліренсу IgG, так і кліренс утворених комплексів із цільовим лігандом – IgE. Виведення IgG печінкою включає деградацію в ретикулоендотеліальній системі печінки та ендотеліальних клітинах. Інтактний IgG виводиться також із жовчю. У пацієнтів з астмою середній на півперіод виведення омалізумабу з сироватки становить 26 днів при середньому кліренсі 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Крім того, із зростанням маси тіла у два рази кліренс також подвоювався.
Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору, після розчинення – прозорий або злегка опалесцюючий, безбарвний або від світло-коричневого до жовтого розчин.
Розчинник: прозора, безбарвна рідина без запаху та смаку.
Несумісність.
Ксолар можна змішувати лише з водою для ін’єкцій.
Термін придатності.
4 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від 2 oС до 8 oС в оригінальній упаковці.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Не заморожувати. Ксолар слід транспортувати в умовах контрольованої температури довкілля (не вище 30 оС).
Упаковка.
Флакони з прозорого безбарвного скла із пластиковими кришками блакитного (150 мг) або сірого кольору (75 мг) № 1. Вода для ін’єкцій у прозорих безбарвних скляних ампулах по 2 мл № 1.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.
Місцезнаходження. Источник
Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія.