ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІСЕНТРЕСС
(ISENTRESS)
Склад:
діюча речовина: ралтегравір;
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кальцію гідро фосфат безводний; гідроксипропілм етилцелюлоза; полоксамер; натрію стеарилфумарат; магнію стеарат; " Опадрай сірий" (склад: спирт полівініловий частково гідролізований; полі етиленгліколь; тальк; титану діоксид (Е 171); оксид заліза чорний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування.
Код АТС J05A Х 08.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування інфекції ВІЛ-1 при неефективності інших антиретровірусних препаратів, тобто пацієнтам з персистуючою реплікацією ВІЛ, незважаючи на проведену антиретровірусну терапію (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами).
Протипоказання.
Спосіб застосування та дози.
Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, що має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Доза препарату Ісентресс, що рекомендується для лікування ВІЛ-1- інфекції, становить 400 мг 2 рази на добу.
Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Лікування препаратом Ісентресс проводять у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Оскільки таблетка вкрита оболонкою, її не рекомендують жувати, розламувати, подрібнювати.
Побічні реакції.
Побічні реакції, що спостерігалися з частотою ≥ 2 %: діарея, нудота, головний біль, підвищення температури.
Побічні реакції, що спостерігалися з частотою < 2 %, класифіковані за органами та системами як поширені (≥ 1/100, < 1/10) та непоширені (≥ 1/1000, < 1/100).
З боку системи кровотворення.
Непоширені: анемія, у тому числі макроцитарна анемія, нейтропенія.
З боку серцево-судинної системи.
Непоширені: інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, шлуночкові екстрасистоли.
З боку нервової системи.
Непоширені: вертиго, порушення зору, запаморочення, головний біль, алодинія, периферична нейропатія, парестезія, полінейропатія, сонливість.
З боку травного тракту.
Поширені: біль у животі, діарея, запор.
Непоширені: блювання, відчуття дискомфорту та біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, гастрит, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, нудота, гепатит, гепатомегалія, гіпербілірубінемія, підвищення рівня трансаміназ.
Загальні порушення.
Поширені: астенія, відчуття втоми.
Непоширені: дискомфорт у грудях, озноб, відчуття жару, припливи, дратівливість.
З боку імунної системи.
Непоширені: гіперсенсибілізація до препарату, гарячка.
З боку шкіри та підшкірних тканин.
Непоширені: флегмона, простий герпес, набута ліподистрофія, подразнення шкіри, гіпергідроз, вугровий дерматит, еритема, атрофія підшкірної клітковини, нічна пітливість, макулярний висип, макулопапульозний висип, ксеродермі я, свербіж.
З боку метаболізму.
Непоширені: цукровий діабет, порушення жирового обміну, центральне ожиріння, дисліпідемія, атрофія обличчя, гіперлактацидемія, гіперліпідемія, гіпертри гліцеридемія, збільшення апетиту, ліпоматоз, зниження або збільшення маси тіла.
З боку кістковоно-м'язової системи та сполучної тканини.
Непоширені: артралгія, міалгія, біль у кінцівках, біль у спині, м'язові спазми, кісково- м'язовий біль, міозит, м'язова атрофія.
З боку органів дихання.
Непоширені: носові кровотечі.
З боку сечовидільної системи.
Непоширені: токсична нефропатія, нефротичний синдром, ніктурія, полакіурія, ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, порушення функції нирок, тубулярний некроз.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Непоширені: еректильна дисфункція та гінекомастія.
Психічні порушення.
Непоширені: депресія, безсоння, незвичні сновидіння, відчуття тривоги.
Вплив на лабораторні показники.
Гіперглікемія, лактацидемія, гіперліпідемія, гіпертри гліцеридемія, підвищення в сироватці крові рівня загального білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази та креатинфосфокінази.
Передозування.
Будь-яких специфічних симптомів передозування препарату Ісентресс не було виявлено. Ралтегравір має широкий терапевтичний діапазон, і ймовірність токсичних проявів при передозуванні дуже низька.
У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи: видалення препарату, що не всмоктався, з кишкового тракту, симптоматична терапія, звичайні засоби невідкладної допомоги, спостереження за показниками життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також призначення (при необхідності) підтримуючої терапії.
Даних про ефективність діалізу препарату Ісентресс немає.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Не проводилося адекватно-контрольованих досліджень препарату Ісентресс у вагітних, отже, даних про безпеку його застосування у вагітних жінок немає. Препарат Ісентресс, як і інші антиретровірусні препарати, не рекомендований для застосування під час вагітності.
Період годування груддю. Відсутні дані про секрецію ралтегравіру в грудне молоко. Однак встановлена секреція ралтегравіру в молоко у тварин. Тому годувати груддю під час лікування препаратом Ісентресс не рекомендується.
Крім цього, годувати груддю ВІЛ-інфікованим матерям взагалі не рекомендується, щоб уникнути постнатальної передачі ВІЛ дітям.
Діти.
Безпека та ефективність ралтегравіру у дітей віком до 16 років не вивчена.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід попередити про те, що лікування, яке проводиться, не виліковує ВІЛ-інфекцію та не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров чи статевий контакт. Під час лікування препаратом Ісентресс потрібно дотримуватися відповідних заходів безпеки.
У пацієнтів, які мали показник генотипічної чутливості (ПГЧ) >0, спостерігалися найвищі показники ефективності препарату. Пацієнти з ПГЧ або показником фенотипічної чутливості (ПФЧ) рівним 0 мали більший ризик розвитку резистентності до ралтегравіру. Ралтегравір потрібно застосовувати у комбінації з принаймні одним активним агентом для посилення ефективності та зменшення розвитку резистентності до ралтегравіру.
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Немає даних щодо клінічної ефективності та безпеки застосування препарату у пацієнтів з серйозними хворобами печінки. Тому препарат Ісентресс потрібно застосовувати обережно у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Пацієнти з попередньо зареєстрованою печінковою недостатністю, включаючи хронічні гепатити, мали більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованого антиретровірусного лікування та вимагають спостереження згідно з стандартною практикою лікування. Якщо є свідоцтва погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів, потрібно прийняти рішення про припинення чи переривання лікування.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна додаткова корекція дозування.
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з гострою імунною недостатністю під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на а симптоматичні патогенні фактори чи на залишкові умовно-патогенні мікро організми, яка призводить до тяжкого клінічного стану чи до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів чи місяців після початку терапії КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні чи фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci та ін.). Виникнення подібних реакцій може вимагати додаткових діагностичних та лікувальних заходів.
Остеонекроз.
Описані випадки розвитку остеонекрозу в осіб з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при довго тривалому застосуванні антиретровірусної терапії. Пацієнтів необхідно попереджати про необхідність термінової консультації у лікаря, якщо вони вже відчували гострий чи тривалий біль у суглобах, обмежену рухомість суглобів чи ускладнення рухів.
Пацієнти літнього віку.
При виборі дози варто пам'ятати про більшу ймовірність у літньої людини таких вікових особливостей, як знижена функція печінки, нирок, серця, а також враховувати супутню патологію та супутню медикаментозну терапію.
Застосування препарату Ісентресс у пацієнтів, інфікованих вірусами гепатиту В та/або С.
За отриманими у клінічних дослідженнях даними, профіль безпеки препарату Ісентресс
у пацієнтів з вірусним гепатитом В та/або С був порівнянний із профілем безпеки в пацієнтів, що не хворіють вірусними гепатитами, незважаючи на підвищені показники АЛТ і АСТ.
Застосування при підвищеному ризику міопатії та рабдоміолізу.
Імовірність зв'язку таких побічних ефектів, як міопатія, рабдоміоліз і збільшення концентрації сироваткової креатинкінази з лікуванням препаратом Ісентресс не визначена, тому слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з відомим ризиком міопатії та рабдоміолізу, зокрема тим, що отримують супутню терапію препаратами, здатними викликати ці побічні ефекти.
Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфер ази (УДФ-ГТ) 1А 1 (тобто рифампіцином) через зниження ними плазмової концентрації ралтегравіру (див. розділ " Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").
Препарат Ісентресс містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, недостатністю лактази лопарів (саамів) або недостатнім усмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Деякі побічні ефекти препарату можуть впливати на здатність пацієнта керувати авто транспортом і працювати з механізмами (див. розділ " Побічні реакції"). Тому рекомендовано утримуватися від керування авто транспортом або роботи з іншими механізмами під час застосування препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р 450 і не інгібує (ПК 50 100 мкмоль) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A іn vіtro. Крім цього, ралтегравір не індукує іn vіtro CYP3A4. Дослідження з мідазоламом продемонструвало низький потенціал впливу ралтегравіру на фармакокінетичні параметри лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 іn vіvo.
Аналогічно ралтегравір не є інгібітором (ПК 50 50 мкмоль) уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфер аз ( УДФ-ГТ) – УДФ-ГТ 1А 1, УДФ-ГТТ 2В 7 і р-глікопротеїн- опосередкованого транспорту. Отже, Ісентресс не впливає на фармакокінетичні параметри препаратів, що є субстратами цих ферментів і р-глікопротеїну (тобто інгібіторів протеаз, метадону, інгібіторів ненуклеозидних зворотних транскриптаз, опіоїдних аналгетиків, статинів, протигрибкових азолів, інгібіторів протонної помпи, пероральних контрацептивів і препаратів для лікування еректильної дисфункції).
За даними іn vіtro та іn vіvo досліджень ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму в процесі глюкуронідизації УДФ-ГТ 1А 1.
Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфер ази (УДФ-ГТ) 1А 1, такими як рифампіцин, через зниження ними плазмової концентрації ралтегравіру.
Вплив інших ефективних індукторів ферментів, таких як фентоїн, фенобарбітал, задіяних у метаболізмі препарату, на УДФ-ГТ 1А 1, не відомий. Інші, менш ефективні індуктори (ефавіренц, невірапін, рифабутин, глюкокортикоїди, піоглітазон, звіробій) можна призначати одночасно з рекомендованими дозами " Ісентресс".
Одночасне призначення препарату із ефективними інгібіторами УДФ-ГТ 1А 1 (наприклад, атазанавір) супроводжується деяким збільшенням плазмової концентрації Ісентрессу. За даними клінічних досліджень, комбінована терапія двома препаратами у цілому добре переносилася пацієнтами, необхідності в корекції дозування не було.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ралтегравір інгібує каталітичну активність ВІЛ інтегрази - ферменту, що бере участь у реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення геному ВІЛ у геном клітини хазяїна на ранніх стадіях розвитку інфекції. Не включені в ДНК людини геноми ВІЛ не здатні індукувати продукцію нових вірусних частинок, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі. Інгібуюча здатність ралтегравіру по відношенню до фосфотрансфер ази людини, включаючи ДНК-полімер ази a, b й g, виражена незначно.
Мікробіологія.
При значеннях плазмових концентрацій 31 ± 20 нмоль ралтегравір забезпечував пригнічення поширення вірусу на 95 % (ПК 95) (порівняно з нелікованою вірус- інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім цього, у концентраціях від 6 до 50 нмоль препарат демонстрував 95 % пригнічення поширення вірусу в культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами, резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. Ралтегравір також пригнічував реплікацію штамів ВІЛ-2 у тестах на СЕМ х 174 Т-лімфоцитах
(ПК 95 = 6 нмоль). При одночасному введенні в культуру людських Т-лімфоцитів, інфікованих варіантом H9ІІІ вірусу ВІЛ-1, спостерігали додаткову синергічну активність ралтегравіру з іншими антиретровірусними препаратами, у тому числі нуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази (зидовудин, зальцитабін, ставудин, абакавір, тенофовір, диданозин і делавірдин), інгібіторами протеази (індинавір, саквінавір, ритонавір, ампренавір, лопінавір і атазанавір) та інгібітором проникнення – енфувіртидом.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Ралтегравір швидко всмоктується з досягненням максимальної концентрації приблизно через 3 години після прийому препарату натще. Площа під кривою " концентрація – час" (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 до 1600 мг. При режимі введення препарату 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать на користь мінімальної кумуляції препарату.
Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
Ралтегравір можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми в діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравір легко переборював плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на тваринах, але не проникав через гематоенцефалічний бар'єр.
Метаболізм та екскреція
Основний шлях метаболізму ралтегравіру в людини представлений процесом уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфер аза (УДФ-ГТ) 1А 1 опосередкованої глюкуронізації. Після прийому внутрішньо ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяєтся з калом та сечею відповідно. В калі виявляється тільки ралтегравір – продукт гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що секретується в жовч. У сечі визначається ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід у пропорціях, що становлять приблизно 9 та 23 % від прийнятої дози, тоді як у плазмі крові 70 % становить ралтегравір, а 30 % - ралтегравір-глюкуронід.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Пацієнти різної статі
Корекція дози препарату залежно від статі пацієнта не потрібна.
Пацієнти літнього віку
Корекція дози препарату залежно від віку не потрібна.
Діти
Фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дітей не вивчені.
Пацієнти з різних расово-етнічних груп
Корекція дози залежно від расово-етнічної приналежності не потрібна.
Пацієнти з різним індексом маси тіла (ІМТ)
Корекція дози препарату залежно від ІМТ пацієнта не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Ралтегравір метаболізується переважно печінкою й виводиться з жовчю у вигляді кон'югату з глюкуронідом. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю порівняно із здоровими не виявили. Таким чином, корекція дозування препарату при помірній печінковій недостатності не потрібна. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчений.
Пацієнти з нирковою недостатністю
На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації ралтегравіру з організму. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю в порівнянні зі здоровими не виявили. Таким чином, корекція дозування препарату у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не потрібна. Оскільки ефективність діалізу Ісентрессу не відома, приймати препарат напередодні сеансу діалізу не рекомендується.
Пацієнти з поліморфізмом УДФ- ГТ 1А 1
За даними ще не завершеного клінічного дослідження, поліморфізм УДФ-ГТ 1А 1 у пацієнтів не позначається будь-яким чином на фармакокінетичних параметрах ралтегравіру.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
круглі двоопуклі таблетки світло-рожевого кольору зі слабким бежевим відтінком, покриті оболонкою, з гравіруванням "227" з одного боку та гладенькі – з іншого.
Термін придатності.
2 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі нижче 30°С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Пластиковий флакон, що містить 60 таблеток, вкритих оболонкою.
Картонна коробка, що містить 1 пластиковий флакон.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Мерк Шарп і Доум Б. В./ Merk Sharp & Dohme B.V.
Місцезнаходження.
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди / Источник
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands