ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

  ТАКРОЛ-ЗДОРОВ’Я

(TACROL-ZDOROVYE)

 

Склад.

Діюча речовина:  1 капсула містить такролімусу – 0,5 мг, 1 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A D02.

 

  Клінічні характеристики.

Показання. Профілактика відторгнення алотрансплантату печінки, нирок та серця. Лікування   відторгнення алотрансплантату, у тому числі резистентного до інших імуносупресивних препаратів.

Протипоказання. Відома гіпер чутливість до такролімусу (або інших макролідів) та інших інгредієнтів препарату. Дитячий вік до 5 років (для даної лікарської форми).

 

Спосіб застосування та дози. Терапія Такролом-Здоров’я проводиться під уважним спостереженням компетентного та адекватно оснащеного персоналу. Лікування повинно призначатися та в подальшому коригуватися лікарями, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів після трансплантації.

Рекомендовані початкові дозування препарату мають діяти виключно як директива. Дозування препарату має базуватися на клінічних симптомах відторгнення, на індивідуальній переносимості пацієнта, враховувати результати моніторингу рівнів препарату в крові. Якщо клінічні симптоми відторгнення очевидні, потрібно розглядати зміну імуносупресивної терапії.

Такрол-Здоров’я застосовують перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назог астральний зонд.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або, як мінімум, за 1 год до або через 2–3 год після їжі.

Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Пероральну терапію Такролом-Здоров’я необхідно починати з дозування 0,1–0,2 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно через 12 год після закінчення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньо венну терапію 0,01–0,05 мг/кг/добу, як безперервне 24-годинне вливання .

Профілактика відторгнення трансплантата – діти старше 5 років.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньо венну терапію 0,05 мг/кг/добу, як безперервне 24-годинне вливання .

Коригування дози у пост трансплантаційний період – дорослі та діти старше 5 років.

Під час підтримуючої терапії дозування Такролу-Здоров’я, як правило, знижується. В деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши Такрол-Здоров’я в якості моно терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування вищих доз Такролу-Здоров’я, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози Такролу-Здоров’я.

При переведенні пацієнтів на терапію Такролом-Здоров’я рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на Такрол-Здоров’я дивись інформацію в розділі: «Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином».

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Пероральну терапію Такролом-Здоров’я необхідно починати з дозування 0,2–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід починати протягом 24 год після закінчення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньо венну терапію 0,05–0,1 мг/кг/добу, як безперервне 24-годинне   вливання .

Профілактика відторгнення трансплантата – діти старше 5 років.

Пероральну терапію Такролом-Здоров’я необхідно починати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньо венну терапію                      0,075–0,1 мг/кг/добу, як безперервне 24-годинне   вливання .

Коригування дози у пост трансплантаційний період – дорослі та діти старше 5 років.

Під час підтримуючої терапії дози Такролу-Здоров’я зменшуються. В деяких випадках, можливо, відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши Такрол-Здоров’я в якості базового препарату двохкомпонентної терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування вищих доз Такролу-Здоров’я, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози Такролу-Здоров’я.

При переведенні пацієнтів на терапію Такролом-Здоров’я рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на Такрол-Здоров’я дивись інформацію в розділі: «Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином».

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Такрол-Здоров’я може застосовуватись разом з індукцією антитілами (з врахуванням відкладеного початку терапії Такролом-Здоров’я) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію Такролом-Здоров’я необхідно починати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, тільки-но стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньо венну терапію 0,01–0,02 мг/кг/добу, як безперервне 24-годинне вливання .

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом Такролу-Здоров’я починається протягом 12 год після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). В цьому випадку Такрол-Здоров’я в початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти старше 5 років.

Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія Такролом-Здоров’я може проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, призначають Такрол-Здоров’я у ін’єкційній формі. Препарат вводиться внутрішньо венно інфузійно протягом 24 год до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату в початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яка призначається через 8–12 год після закінчення внутрішньо венної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію Такролом-Здоров’я необхідно починати з дозування 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Коригування дози у пост трансплантаційний період – дорослі та діти старше 5 років.

Під час підтримуючої терапії дозу Такролу-Здоров’я знижують. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику Такролу-Здоров’я, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти старше 5 років.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування вищих доз Такролу-Здоров’я разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію Такролом-Здоров’я початкову дозу препарату                      0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію Такролом-Здоров’я початкову дозу препарату 0,2-                    0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Такрол-Здоров’я викладена в розділі «Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином».

Рекомендовані дозування після алотрансплантації інших органів

Рекомендації щодо дозування Такролу-Здоров’я для пацієнтів після алотрансплантації легені, підшлункової залози та кишки базуються на даних окремих проспективних клінічних досліджень. Після трансплантації легені Такрол-Здоров’я застосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібно зменшення дози, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках рекомендованих градацій.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібно. Однак, через наявність у Такролу-Здоров’я нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролю вати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатині ну в сироватці крові, кліренс креатині ну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, як правило, потрібні дозування в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. Нині відсутні дані щодо необхідності коригування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та Такролу-Здоров’я може збільшити період напів виведення циклоспорину та підсилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію Такролом-Здоров’я. Лікування Такролом-Здоров’я слід починати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Приймання препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці лікування Такролом-Здоров’я починалось через 12–24 год після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого через можливість порушення в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові

Вибір дозування препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролю вати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному застосуванні для визначення мінімальних рівнів препарату в крові необхідно отримати зразки крові через 12 год після його приймання, безпосередньо перед застосуванням наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки Такрол-Здоров’я є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролю вати приблизно два рази на тиждень протягом раннього пост трансплантаційного періоду, а потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролю вати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дозування препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату в нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайно коливалися в межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Побічні реакції. Більшість із наведених нижче небажаних реакцій оборотні та/або зменшуються при зниженні дозування. При пероральному прийманні частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньо венному введенні. Нижче наведені реакції в порядку залежно від частоти розвитку:

Дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000, у тому числі поодинокі випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: ішемічна хвороба серця, тахікардія, геморагії, тромбоемболічні та ішемічні прояви, кардіоміопатія, захворювання периферійних судин, нейроциркуляторна дистонія за гіпотонічним типом.

Іноді: шлуночкові аритмії та порушення провідності, відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда (шлуночка або міжшлуночкової перегородки), зупинка серця.

Рідко: перикардіальний випіт.

Дуже рідко: відхилення в параметрах   ехокардіограми.

Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія); стоматити та утворення виразок у ротовій порожнині; відхилення в рівнях ферментів печінки; біль у животі, запор, зміна ваги та втрата апетиту; запалення, виразки та перфорації виразок, кровотечі в ШКТ; жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), гастроезофагеальний рефлюкс, підвищення амілази крові, ураження тканини печінки,   гострий та хронічний панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність, тромбоз артерій печінки, оклюзія венозних судин печінки, стеноз жовчовивідних шляхів.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія, нейтропенія.

Рідко: тромбоцит опенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Ендокринна система

Рідко: гірсутизм.

Нирки та сечовивідна система

Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатині ну в сироватці крові).

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, некроз ниркових канальців, токсична нефропатія, симптоми ураження сечового міхура та уретри.

Іноді: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

Репродуктивна система та молочна залоза

Іноді: дисменорея та маточні кровотечі.

Метаболізм та розлад обміну речовин

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіпонатріємія, гіперволемія, порушення апетиту, анорексія, гіперхолестеринемія, інші порушення електролітного балансу,

Іноді: дегідратація, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

М’язово-скелетна система

Часто: болі в кінцівках, суглобах, спині; судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Психіатричні розлади

Дуже часто: безсоння

Часто: сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригніченість, тривожність, нервозність, порушення сну, кошмари, порушення свідомості, емоційна лабільність, галюцинації.

Іноді: психоз.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія та дизестезія), запаморочення, збудження, периферійна нейропатія, судоми, порушення координації.

Іноді: кома, цереброваскулярні розлади, крововиливи у головний мозок, парези та паралічі, енцефалопатія, амнезія, порушення мови.

Рідко: підвищення м’язового тонусу.

Дуже рідко: міастенія

Органи зору

Часто: порушення зору, фотофобія, захворювання очей.

Іноді: катаракта

Рідко: сліпота.

Органи слуху

Часто: дзвін у вухах.

Іноді: приглухуватість.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: погіршення слуху.

Система дихання

Часто: задишка, порушення респіраторної функції, плевральний випіт, фарингіти, кашель, запалення слизової оболонки носа.

Іноді: дихальна недостатність, астма, бронхоспазм, ателектазі я.

Рідко: гостра дихальна недостатність.

Шкіра

Часто: свербіж, облисіння, висипання, підвищена пітливість, запалення сальних залоз.

Іноді: дерматити, фото чутливість.

Рідко: синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроз).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Новоутворення доброякісні та злоякісні

Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групи підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні Такролу-Здоров’я відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числі вірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.

Реакції гіпер чутливості

У пацієнтів, які отримують Такрол-Здоров’я, були відзначені алергічні та анафілактичні реакції.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують Такрол-Здоров’я, як і при лікуванні іншими імуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Загальні розлади

Часто: астенічні стани, гарячка, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, зростання ваги, відчуття   жару.

Іноді: полі органна недостатність, грипоподібний синдром, відчуття жару, відчуття стиснення у грудях, полохливість, зростання рівня лактату дегідрогенази у крові, зменшення ваги.

Рідко: спрага, кволість, зниження рухливості, виразка.

Дуже рідко: збільшення жирової клітковини.

Ушкодження, інтоксикація та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатині ну та зростання рівнів аланін амінотрансфер ази.

Специфічний антидот Такролу-Здоров’я відсутній. Якщо розвинулось передозування, необхідно вжити стандартних   заходів та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові, значною мірою, очікується, що при передозуванні Такролу-Здоров’я діаліз буде неефективним. В окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

 

Застосування в період вагітності або годування груддю. Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосування Такролу-Здоров’я у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода.

Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключити негативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Діти. Препарат у даній лікарській формі застосовують у дітей старше 5 років (у дітей до           5 років Такрол-Здоров’я застосовують в іншій лікарській формі).

Особливості застосування. У початковий період після проведення трансплантації необхідно здійснювати постійний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), показники функції печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити вплив сонячних променів та УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим фактором захисту.

Трав'яних препаратів, що містять звіробій продірявлений, або інших трав'яних препаратів потрібно уникати, призначаючи Такрол-Здоров’я, через ризик взаємодій, які призводять до зменшення концентрації препарату в крові та зменшення його клінічного ефекту.

Рекомендується контролю вати рівень такролімусу в крові протягом епізодів проносу.

Необхідно уникати одночасного призначення Такролу-Здоров’я та препаратів циклоспоринового ряду.

Хворі, які перед Такролом-Здоров’я приймали циклоспорини, повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря.

В окремих випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка або гіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих як кардіоміопатії. У більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, в основному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагато перевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищують ризик розвитку вищенаведених клінічних станів, були: раніше існуючі захворювання серця, приймання кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки. Відповідно, такі пацієнти, як діти та ті, які отримують значну імуносупресивну терапію, повинні перебувати під постійним контролем такими методами, як ехокардіографі я або кардіографі я перед трансплантацією та після ( спочатку через 3 місяці, а потім через 9-12 місяців). У випадках подальшого розвитку наведених ефектів слід розглядати питання про зменшення дози Такролу-Здоров’я або про зміну імуносупресанта.

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували Такрол-Здоров’я, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію Такролом-Здоров’я, це може бути спричинено надлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію Такролом-Здоров’я, було заборонено супутнє приймання антилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких (вік до 2 років) EBV-серо-негативних дітей відзначено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування Такролу-Здоров’я необхідне серологічне визначення вірусу EBV).

Оскільки Такрол-Здоров’я містить лактозу, під особливим наглядом повинні перебувати пацієнти, які мають спадкову неприйнятність галактози або порушення глюкозо-галактозного метаболізму.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Такрол-Здоров’я може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвинулись такі порушення, не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може підсилюватись при одночасному прийманні Такролу-Здоров’я з алкоголем.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀3А 4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і , таким чином, знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4-залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування Такролу-Здоров’я з препаратами, які метаболізуються CYP3A4- залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними до білків крові (наприклад не стероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання Такролу-Здоров’я з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, не стероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування Такролом-Здоров’я може супроводжуватися розвитком гіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати: надлишкового приймання калію, застосування калій зберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування Такролу-Здоров’я ефективність вакцин зменшується, і слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії Такролу-Здоров’я з препаратами супутньої терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, які позначені зірочкою, потребують змін дозування Такролу-Здоров’я практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

- кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

- ніфедипін, нікардипін;

- еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

- інгібітори ВІЛ протеаз;

- даназол, етинілестрадіол;

- омепразол;

- антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

- нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

- рифампіцин* (рифампін);

- фенітоїн*;

- фенобарбітал;

- звіробій продірявлений.

Такрол-Здоров’я підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метил преднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалося посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів разом з Такролом-Здоров’я:

- амфотерицин В;

- ібупрофен.

Показано, що період напів виведення циклоспорину зростав при одночасному застосуванні з Такролом-Здоров’я. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та Такролу-Здоров’я.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назог астральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен (тріацетил), олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р₄₅₀ 3А.

Інгібування Такролімусом-Здоров’я метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р₄₅₀ 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про заходи захисту від вагітності.

В лужному середовищі такролімус не є стабільним.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцій залежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такрол-Здоров’я являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (С_mах) такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1–3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується тривалий період, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів абсорбції наведено нижче:  

Популяція	Дозування (мг/кг/добу)	Сmaх (нг/мл)	Тmaх (година)	Біодоступність (%)
Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	74,1	3,0	21,8 (± 6,3)
Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація)	0,30	37,0 (± 26,5)	2,1 (± 1,3)	25 (± 20)
Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	44,3 (± 21,9)	1,5	20,1 (± 11,0)

  Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації такролімусу досягались протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність такролімусу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації С_mах (50%) та збільшення T_maх (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції такролімусу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, через що моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить десь 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8%) з білками, в основному, із сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому 47,6 л.

Кліренс такролімусу низький. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год та 6,7 л/год, відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напів виведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напів виведення в середньому становить  11,7 год та 12,4 год, відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀3А 4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшість радіо активно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що Такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: капсули розміру «5» тверді желатинові червоного кольору, на яких надруковано «ETHEX» на кришечці та «516» – на корпусі, вміст – порошок від білого до майже білого кольору;

капсули 1 мг: капсули розміру «5» тверді желатинові зеленого кольору, на яких надруковано «ETHEX» на кришечці та «517» – на корпусі, вміст – порошок від білого до майже білого кольору;

капсули 5 мг: капсули розміру «4» тверді желатинові зеленувато-блакитного кольору, на яких надруковано «ETHEX» на кришечці та «518» – на корпусі, вміст – порошок від білого до майже білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25°С.

Упаковка. По 100 капсул у пластиковому контейнері.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” СТРАЙДС АРКОЛАБ ЛТД, Індія). Источник

Місцезнаходження. 61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.