ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗЕЛДОКС®
(ZELDOX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ziprasidone; 5-[2-[4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]етил]-6-хлоро-1,3-дихлоро-2Н-індол-2-он, метаносульфонат, тригідрат;
основні фізико-хімічні властивості: майже білий порошок у твердих желатинових капсулах: №4 блакитного кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 40” для 40 мг; №3білого кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 60” для 60 мг; №2 блакитного табілого кольорів з позначками “Pfizer” і “ZDX 80” для 80 мг;
склад: 1 капсула містить зипразидону гідро хлориду моногідрату у дозі, яка еквівалентна 40 мг, 60 мг або 80 мг зипразидону;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзянийпреже латинізований, магнію стеарат; оболонка желатинова тверда.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичний засіб. Код АТС N05AХ.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Зелдокс® маєвелику спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D2) тасуттєво більшу спорідненість із серотонін овими рецепторами типу 2А(5НТ2А). Зелдокс® також взаємодіє із серотонін овими 5НТ2С–, 5НТ1D–та 5НТ1A–рецепторами, причому його спорідненість з цими рецепторами така ж сама або перевищує спорідненість із дофаміновими D2-рецепторами. Зелдокс® має помірну спорідненість з нейрональними системами транспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість згістаміновими Н1-рецепторами та альфа1-адренорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися сонливістю та ортостатичноюгіпотензією. Зелдокс® виявляв незначну спорідненість ізмускариновими М1-холінорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися порушеннями пам’яті.
Зелдокс® виявляє властивості антагоніста відносносеротонін ових 2А(5НТ2А)– та дофамінових 2(D2)–рецепторів. Зелдокс® також є потужним антагоністом 5НТ2С– та 5НТ1D–рецепторів й потужним агоністом 5НТ1А-рецепторів та інгібітором зворотногонейронального захоплення норадреналіну та серотоніну. Здатність пригнічуватизворотнє нейрональне захоплення норадреналіну та серотоніну може пояснюватиантидепресант ну активність Зелдоксу®. Крім того, агонізм з 5НТ1А–рецепторами може пояснювати анксіолітичний ефект. Потужний антагонізм з 5НТ2С-рецепторами може пояснювати антипсихотичну активність Зелдоксу®.
Через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігається блокада більш ніж 80% серотонін ових рецепторів типу 2А та більш ніж 50% дофамінових рецепторів типу D2, за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).
Фармакокінетика. При багаторазовому пероральному прийоміЗелдоксу® разом із їжею пік сироваткової концентрації, як правило, спостерігається між 6-ю та 8-ю годиною після його прийому. Зелдокс®демонструє лінійну кінетику в межах терапевтичних доз від 40 до 80 мг у
суб’єктів, які приймали їжу. Після прийому їжі абсолютна біодоступністьдози 20 мг становить 60%. Абсорбція Зелдоксу® знижується на 50% прийого прийомі натщесерце.
Прийом Зелдоксу® двічі на день забезпечує досягнення стійкого рівня починаючи вже з третього дня.
Величина середнього часу напів виведення Зелдоксу® становить 6,6 години. Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми (>99%), і цей ефектне залежить від концентрації.
Зелдокс® майже повністю метаболізується після прийому внутрішньо, лише незначна кількість виводиться із сечею (<1%) або фекаліями (<4%) у незміненому стані. Зелдокс® первинно метаболізуєтьсятрьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів: бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидонусульфоксиду та S-метилдигідрозипразидону. Приблизно 20% дози виводиться ізсечею та приблизно 66% - з фекаліями. Незмінений Зелдокс® становить приблизно 44% загального вмісту зипразидонозалежних сполук у сироватці. Дослідження in vivo свідчать, що утворення S-метилдигідрозипразидону є провідним шляхом метаболізму Зелдоксу®.
S-метилдигідрозипразидон в основному виділяється шляхом екскреції з жовчюта фекаліями, а CYP3A4 є каталізатором метаболізму незначною мірою. Сульфоксидвиділяється шляхом ниркової екскреції і через вторинні шляхи метаболізму, якікаталізуються CYP3A4.
Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниціфармакокінетичних параметрів між особами, що палять і не палять.
Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостей фармакокінетики Зелдоксу®.
При пероральному прийомі Зелдоксу® не помічено різниці у фармакокінетиці препарату у хворих з помірним і тяжким порушенням функції нирок. Дотепер невідомо, чи збільшується сироваткова концентрація метаболітів утаких пацієнтів.
При легких і середніх формах печінкової недостатності (шкалаЧайлд-П’юджа А або В) внаслідок цирозу сироваткові концентрації після перорального прийому підвищувалися на 30%, а термін напів виведення був на 2 години довший, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки.
Показання для застосування. Лікування та запобігання рецидивам шизофренії.
Спосіб застосування та дози. Для перорального прийому.
Дорослі
Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих станів становить 40мг двічі на добу, під час їди. Добова доза може відповідно коригуватися, враховуючи індивідуальні клінічні особливості, до 80 мг двічі на добу. Якщо необхідно, максимально рекомендовану дозу можна призначати не раніше 3-го дня лікування. Для підтримуючої терапії необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу; в багатьох випадках доза 20 мг двічі на добу є достатньою.
Люди похилого та старечого віку
Для літніх людей (старше 65 років) будь-яка корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції нирок
При порушенні функції нирок будь-яка корекція дози не потрібна.
Застосування при порушеннях функції печінки
Для лікування хворих з недостатньою функцією печінки легкого та середнього ступеня слід застосовувати менші дози. У хворих з недостатньою функцією печінки тяжкого ступеня досвід застосування Зелдоксу®недостатній, тому пацієнтам цієї групи препарат слід призначати з обережністю.
Побічна дія. Побічні прояви, що спостерігалися під час лікування Зелдоксом® і спостерігалися більше, ніж в 1% випадків: організм у цілому: астенія (1,3%), головний біль (2,6%); травний тракт: запор (2,1%), сухість у роті (2,1%), диспепсія (1,0%), салівація (1,0%), нудота (2,7%), блювання (1,9%); нервова система: ажітація (1,3%), акатизія (6,4%), запаморочення (3,7%), дистонія (3,3%), екстра пірамідні розлади (3,8%), гіпертонія (1,9%), інсомнія (1,6%), сонливість (10,1%), тремор (1,0%); органи чуття: порушення зору (1,3%).
Епілептичні напади відмічалися рідко, менше ніж в 1% пацієнтів, які приймали Зелдокс®.
Випадки збільшення ваги тіла як побічного ефекту протягом короткочасних (4 і 6 тижнів) дозофіксованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень були нечастими і однаковими в основній і плацебоконтрольованій групах (0,4% в обох групах). Було відмічено невелике збільшення середньої ваги на 0,5 кг у пацієнтів, які приймали Зелдокс®. Під час річногоплацебоконтрольованого дослідження середня втрата ваги на 1 – 3 кг спостерігаласьу пацієнтів, які приймали Зелдокс®, у порівнянні із середнім зменшенням ваги на 3 кг у плацебоконтрольній групі.
Протягом хронічного прийому Зелдоксу® спостерігалисятранзиторні збільшення рівня пролактину.
Протягом 52-тижневого плацебоконтрольованого дослідження частота припинення лікування, спричинена появою побічних ефектів, була однаковою восновній і контрольній групах.
У пост маркетинговий період були відмічені такі побічні прояви: серцево-судинні – постуральна гіпотензія, тахікардія; психіатричні – інсомнія; шкірні – висипання.
Протипоказання. Зелдокс® протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до зипразидону або будь-якого з наповнювачів; подовженням інтервалу Q-T і уродженим довгим інтервалом Q-T включно; хворим на гострий інфаркт міокарда; з декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, що лікуються анти аритмічними засобами ІА та ІІІ класів.
Передозування. Дані щодо передозування Зелдоксу®обмежені. При достовірному факті застосування 3 240 мг препарату пероральноєдиними зареєстрованими симптомами були седативний ефект, ковтання слів привимові та транзиторна гіпертензія (200/95 мм рт. ст.). Максимальне подовження інтервалу Q-T досягло 0,478 с протягом 6 годин після прийому препарату. Не було відмічено значущих змін серцевого ритму та функції серця.
Специфічного антидоту Зелдоксу® не існує. У випадках передозування Зелдоксу® слід забезпечити доступ свіжого повітря та адекватну вентиляцію і оксигенацію. Рекомендується промивання шлунка (післяінтубації у непритомних пацієнтів) і призначення активованого вугілля одночасно з проносними засобами. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом абодистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспірації під час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинної системи, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг з метою виявлення можливих аритмій. Враховуючи широке зв’язування Зелдоксу®з протеїнами плазми, малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним при передозуванні. Ретельний контроль стану хворого повинен тривати до ліквідації проявів передозування.
Особливості застосування.
Інтервал Q-T
Зелдокс® викликає незначне або помірне подовження інтервалуQ-T.
Прийом деяких медикаментів, що здатні подовжувати інтервал Q-T, включноз анти аритмічними засобами класу ІА та ІІІ, зрідка може супроводжуватися випадками тріпотіння-мерехтіння передсердь і небезпечної для життя аритмії. Тому Зелдокс® слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори ризику, такі як брадикардія, порушення електролітного балансу, одночасний прийом інших препаратів, що подовжують інтервал Q-T (при цьому збільшується ймовірність виникнення названих аритмій).
У випадках, коли відомості про виникнення аритмій є в анамнезі чипрояви аритмії виникають під час лікування Зелдоксом®, слід виконати ретельне дослідження стану та функції серця. Якщо інтервал Q-T перевищує 0,5 с, рекомендовано припинити лікування.
Діти та підлітки
Безпека та ефективність Зелдоксу® при лікуванні дітей та підлітків не досліджувалися.
Злоякісний нейролептичний синдром
У пре маркетингових клінічних дослідженнях не зареєстровано випадків розвитку злоякісного нейролептичного синдрому у хворих, які приймали Зелдокс®. Зазначений синдром є рідкісним, але потенційно фатальним наслідком застосуванняантипсихотичних засобів. Клінічними проявами цього синдрому є гіперпірексія, ригідність м’язів, погіршання ментального статусу та прояви автономної нестабільності (нерівномірний пульс і кров’яний тиск, тахікардія, пітливість ісерцева дисритмія). Додатково може виникати збільшення рівнякреатинінфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміолізис) і гостра ниркова недостатність. При виникненні проявів злоякісного нейролептичного синдрому абопри появі гіпертермії неясного генезу без інших проявів синдрому необхідно негайно припинити застосування всіх антипсихотичних засобів, включаючи Зелдокс®.
Пізня дискінезія
Як і решта антипсихотичних засобів, Зелдокс® потенційно можебути причиною розвитку пізньої дискінезії та інших пізніх екстра піраміднихсиндромів при тривалому прийомі. При появі ознак і симптомів пізньої дискінезіїнеобхідно зменшити дозу Зелдоксу® або припинити лікування.
Судоми
Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, при лікуванні хворих із судомами в анамнезі необхідно бути обережними.
Порушення функції печінки
Дані щодо застосування Зелдоксу® хворими з тяжкою печінковою недостатністю відсутні, тому у цій групі Зелдокс® повинен застосовуватися з обережністю.
Застосування під час вагітності
Досліджень у вагітних не проводили. Жінкам дітородного віку при прийоміЗелдоксу® слід застосовувати відповідний метод контрацепції. Оскільки дані щодо ефектів Зелдоксу® у людини обмежені, його застосування під час вагітності не рекомендовано, якщо тільки очікуваний ефектвід його застосування не перевищує потенційний ризик для плода.
Застосування під час лактації
Невідомо, чи виділяється Зелдокс® із грудним молоком. Слід відмовитися від годування груддю під час застосування Зелдоксу®.
Вплив на керування автомобілем і роботу з технікою
Як і решта психоактивних препаратів, Зелдокс® може спричинювати сонливість і впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Хворих, які можуть керувати автомобілем або працювати з механізмами, слід попереджати про відповідну обережність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія з анти аритмічними засобами ІА таІІІ класів та іншими засобами, що подовжують інтервал Q-T, описана в розділі“Особливості застосування. Інтервал Q-T”.
Вплив зипразидону на інші засоби
Клінічно значущі прояви взаємодій зипразидону та медикаментів, метаболізм яких здійснюється за участі ізоферментів CYP1А 2, CYP2С 9, CYP2С 19,CYP2D6 та CYP3A4, є малоймовірними.
Декстрометорфан
Препарат не змінює метаболізму декстрометорфану до його основного метаболіту декстрофану, який здійснюється за допомогою CYP2D6.
Оральні контрацептиви. Застосування Зелдоксу® не спричиняє суттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілест радіолу, субстрату CYP3A4) або компонентів прогестерону.
Літій
Спільне застосування зипразидону з літієм не впливає на фармакокінетику останнього.
Нейротропні засоби/алкоголь
Враховуючи те, що основним місцем дії Зелдоксу® є центральна нервова система, треба бути обережним при його використанні разом з іншими нейротропними засобами, що діють на допамінергічну та серотонінергічну системи, та з алкоголем.
Зв’язування з протеїнами
Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми. При вивченні in vitro було встановлено, що зв’язування зипразидону з протеїнами плазми не змінювалося під впливом варфарину чи пропранололу (медикаменти, що мають виражену здатністьзв’язуватися з протеїнами плазми), так само як і зипразидон не впливав назв’язування з протеїнами цих двох препаратів. Отже, можливість медикаментозної взаємодії з зипразидоном шляхом заміщення є малоймовірною.
Вплив інших засобів на зипразидон. Кетоконазол
Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентраціїЗелдоксу® (AUC і Сmax) на 35%. Малоймовірно, що зміни, спричинені кетоконазолом, будуть мати клінічне значення.
Карбамазепін
Застосування карбамазепіну (індуктор CYP3A4) по 200 мг 2 рази на день спричинює зменшення концентрацій зипразидону на 36%. Малоймовірно, що зміни, спричинені карбамазепіном, будуть мати клінічне значення.
Циметидин
Циметидин, неспецифічний інгібітор CYP, суттєво не змінював фармакокінетику зипразидону.
Антациди
Застосування антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидинуне має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу®.
Транквілізатори
Фармакокінетична оцінка концентрації зипразидону в сироватці крові невиявила клінічно значущу взаємодію з бензотропіном, пропранололом аболоразепамом.
Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому, недоступному для дітей місці при температурі 15-25 º С. Источник
Термін придатності – 4 роки.