ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОРАКСАН^® 5 мг

(CORAXAN^® 5 мг)

КОРАКСАН^®  7,5 мг

(CORAXAN^® 7,5 мг)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: івабрадин; 3-(3-{[((7S)-3,4-диметилоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-трієн-7-ил) метил] метил аміно}пропіл)-1,3,4,5-тетрагідро-7,8-диметокси-2H-3-бензазепін-2-он, гідро хлорид; івабрадину гідро хлорид;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi КОРАКСАН^® 5мг: таблетки, вкриті оболонкою, оранжево-рожеві, продовгуваті, з насічкою з боків і тисненням   з обох сторін: 5 з однієї сторони та - з іншої.

КОРАКСАН^® 7,5мг: таблетки, вкриті оболонкою, оранжево-рожеві, трикутної форми, з   тисненням   з обох сторін: 7,5 з однієї сторони   та - з іншої;

склад: 1 таблетка  містить івабрадину 5 мг у вигляді івабрадину гідро хлориду 5,39 мг;

    або  1 таблетка  містить івабрадину 7,5 мг у вигляді івабрадину гідро хлориду 8,085 мг ;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремній колоїдний безводний, гліцерол, гіпромелоза, титану діоксид, макрогол 6 000,   заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична   група.

Кардіологічні засоби.

Код ATC С 01ЕB17.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

      КОРАКСАН ^® (івабрадин) – кардіологічний засіб, який започатковує новий фармакотерапевтичний клас. Івабрадин впливає виключно на частоту серцевих скорочень (ЧСС).

    Івабрадин діє шляхом селективного та специфічного інгібування f-каналів синусового вузла серця, контролює спонтанну діастолічну деполяризацію синусового вузла та зменшує частоту серцевих скорочень.

    Івабрадин діє тільки на рівні синусового вузла та   не впливає на   внутрішньо передсердну, атріовентрикулярну та   внутрішньо шлункову провідність, скоротність міокарда   та ре поляризацію шлуночків. Івабрадин не змінює показник QT-корегований.

    Івабрадин також може взаємодіяти з  h-каналами сітківки, які схожі за структурою до f-каналів синусового вузла серця. Це може призвести до тимчасового порушення світлосприняття внаслідок зменшення реакції сітківки   на яскраві світлові стимули.   Тригерні обставини (раптова зміна освітлення), часткове інгібування  h-каналів обумовлюють   можливість розвитку фотопсій  (небажаних транзиторних порушень   зору в обмеженій зоні візуального поля).

    Основною фармакодинамічною особливістю   івабрадину у людей є ексклюзивне зменшення   частоти серцевих скорочень. При застосуванні звичайно рекомендованих доз ( 5 мг або 7,5 мг двічі на день) відмічається зменшення частоти серцевих скорочень   приблизно на 10 ударів за хвилину у стані спокою та при   навантаженні.   Це зменшує роботу   серця та споживання кисню міокардом.

    Антиангінальну   та анти ішемічну ефективність препарату   КОРАКСАН^® було доведено у чотирьох рандомізованих сліпих, плацебоконтрольованих   дослідженнях  (два порівняно з   плацебо та по одному з атенололом та амлодипіном).   У цих дослідженнях   брали участь 3 222 пацієнти зі стабільною стенокардією, з яких 2 168 отримували івабрадин.

    Івабрадин   у дозі  5 мг двічі на день довів   свою ефективність   за показниками тестів з фізичним навантаженням вже після трьох-чотирьох тижнів лікування. Додаткові переваги івабрадину у дозі 7,5 мг двічі на день були доведені у контрольованому порівняльному дослідженні з атенололом.   Після   місяця лікування івабрадином у дозуванні 5 мг двічі на день тривалість тесту з фізичним навантаженням у междозовому періоді   збільшилась   на 1 хвилину.   Дозу івабрадину було   збільшено до 7,5 мг двічі на день,   через   три місяці   застосування спостерігалося подальше збільшення   тривалості   навантаження ще приблизно на 25 сек.   У цьому дослідженні антиангінальні та анти ішемічні переваги івабрадину   були підтверджені у пацієнтів  65 років і старше.   Ефективність   застосування   івабрадину   у дозі 5 мг і 7,5 мг двічі на день була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, тривалість нападу, час до розвитку нападу стенокардії,     час до розвитку   депресії сегмента ST на    1 мм), кількість нападів стабільної стенокардії зменшилась приблизно на 70% .   Режим дозування івабрадину двічі на день забезпечував   стабільну ефективну дію протягом  24 год.

    Ефективність івабрадину була підтверджена   у дослідженнях, які тривали  3-4 місяці.   Під час лікування   не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту " відміни"   після раптового припинення лікування. Антиангінальна   та анти ішемічна ефективність івабрадину супроводжувались дозозалежним зменшенням частоти серцевих скорочень і вірогідним   зменшенням подвійного добутку (ПД), у спокої та під час фізичного навантаження.  (ПД  – показник, що відображає потребу міокарда у кисні , ПД = ЧСС х   систолічний артеріальний тиск.) Вплив івабрадину на артеріальний тиск та   периферичний опір   судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження івабрадину на 713 пацієнтах   протягом одного року   підтвердило зниження частоти серцевих скорочень та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

Дослідження довели анти ішемічну та антиангінальну ефективність івабрадину у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет. Профіль безпечності застосування івабрадину у даній популяції не відрізнявся від профілю безпечності   загалом у популяції.

Клінічні дослідження довели антиангінальну ефективність івабрадину, яка зумовлена ексклюзивним зменшенням ЧСС при відсутності негативного впливу на скоротність міокарда та провідність. Висока клінічна ефективність та переносимість обумовлює особливу доцільність застосування івабрадину у пацієнтів з протипоказаннями чи обмеженнями до застосування β-адреноблокаторів.

Фармакокiнетика.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального застосування івабрадин швидко вивільняється, швидко та майже повністю всмоктується, добре розчиняється (>10 мг/мл).  

Максимальна   концентрація у плазмі   досягається приблизно через  1 год. ( при застосуванні натще).   Біодоступність івабрадину дорівнює майже  40%.

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв’язується з   протеїнами   плазми.   Максимальна концентрація у плазмі при довго тривалому застосуванні рекомендованої   початкової дози 5 мг двічі на день дорівнює приблизно 22 нг/мл.   Середня концентрація   у плазмі у стадії стабільної концентрації   дорівнює 10 нг/мл.

Біо трансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом   окислення системою цитохромів P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десм етильований дериват (S18982), його концентрація   становить 40% від концентрації   івабрадину гідро хлориду, та він має   такі самі фармакокінетичні   та фармакодинамічні властивості. Основний   активний метаболіт   теж метаболізується   системою цитохромів  CYP3A4.

Івабрадин має низьку спорідненість з  CYP3A4, не активує   та не   інгібує його, отже,   вірогідно, не   змінюватиме метаболізм CYP3A4 або   його концентрацію у плазмі. І, навпаки,   інгібітори   та стимулятори CYP3A4   можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі.

Виведення. Період напів виведення   івабрадину   плазми -  2 год. Ефективний період напів виведення – 11 год.

Загальний   кліренс івабрадину  - 400 мл/хв.

Нирковий кліренс івабрадину - 70 мл/хв.

Екскреція метаболітів відбувається рівною мірою через сечу та кал. Приблизно 4% активної речовини виводяться через сечу   у незміненому вигляді.

Кінетика івабрадину для доз 0.5 -24 мг є лінійною.

Аналіз співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка   продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС зі збільшенням концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на день. Висока концентрація івабрадину в плазмі   може бути обумовлена застосуванням івабрадину у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення частоти серцевих скорочень, ризик зменшується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили.

Показання для застосування.

Симптоматичне лікування хронічної   стабільної стенокардії у пацієнтів з нормальним синусовим ритмом та з протипоказаннями чи обмеженнями до застосування  β-адреноблокаторів.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Призначається дорослим.

Приймати двічі на день: вранці   та   ввечері під час прийому їжі.

Таблетка препарату КОРАКСАН^® 5 мг може бути поділена.

Таблетка препарату КОРАКСАН^® 7,5 мг не підлягає поділу.

Рекомендована початкова доза івабрадину - 5 мг двічі на день (1 таблетка препарату   КОРАКСАН^® 5 мг двічі на день) . Після трьох-чотирьох тижнів лікування, за необхідності подальшого зменшення ЧСС, дозу івабрадину   можна збільшити до 7,5 мг двічі на день і перейти на застосування препарату КОРАКСАН^® 7,5 мг   по 1 таблетці двічі на день.

Максимальна рекомендована терапевтична добова доза івабрадину - 15 мг.

    Якщо під час лікування частота серцевих скорочень стає менше  50 ударів за хвилину чи пацієнт відчуває симптоми, які є наслідком брадикардії (запаморочення, слабкість,   гіпотензія ), необхідно зменшити дозу методом титрування, включаючи можливість застосування івабрадину у   дозі 2,5 мг двічі на день (¹/₂ таблетки препарату КОРАКСАН® 5 мг) двічі на день. У разі утримання ЧСС нижче 50   ударів на хвилину необхідно припинити застосування івабрадину.

Побічна дія.    

Небажані ефекти івабрадину є дозозалежними   та обумовлені його фармакологічним механізмом дії.

Порушення зору (>1/10) .

-Фотопсії (світлові   спалахи, що виникають перед очима - посилена яскравість у візуальному полі) , спостерігаються   приблизно у 14.5 % пацієнтів та мають транзиторний характер. Фотопсії звичайно ініціюються   раптовими змінами інтенсивності світла та виникають протягом двох перших місяців лікування.   Зазвичай фотопсії добре переносяться, мають   помірний чи легкий перебіг   та спонтанно минають під час лікування у 77,5%   пацієнтів або після припинення лікування. Менше як у  1% пацієнтів розвиток офтальмологічної   симптоматики потребує припинення лікування.  

- Розмите бачення (>1/100, <1/10).

З боку серцево-судинної системи(>1/100, <1/10).

- Брадикардія. У 3.3% пацієнтів можливо виникнення брадикардії у перші два-три місяці лікування. У 0.5% пацієнтів відмічається тяжка форма брадикардії (частота серцевих скорочень ≤ 40 ударів за хвилину);

- АV- блокада 1-го ступеня.

- Шлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко можливо виникнення  (>1.1000; < 1/100) підсиленого серцебиття та надшлуночкової екстрасистолії.

З боку шлунково-кишкового тракту рідко (>1/1000, <1/100) можливо виникнення нудоти, запору або діареї.

З боку ЦНС можливо виникнення (>1/100, <1/10) головного болю (у перші місяці застосування),

запаморочення (вірогідно   пов’язане з брадикардією).

З боку лабораторних показників рідко (>1/1000, <1/100)   можливо виникнення підвищення креатині ну плазми,   еозинофілії, підвищення рівня сечової кислоти.

Інші прояви (>1.1000; < 1/100) судоми, диспное.  

Протипоказання.

• Підвищена чутливість   до івабрадину чи до будь-якого компонента препарату.

• Брадикардія (ЧСС у спокої < 60 ударів на хвилину).

• Кардіогенний шок.

• Тяжка печінкова недостатність.

• Синдром " слабкості   синусового вузла".

• Синоатріальна блокада.

• Наявність у пацієнта штучного водія   ритму.

• AV-блокада III ступеня.

• Комбінація з інгібіторами  CYP3A4 сильної   та помірної дії: протигрибкові препарати похідні азолу (кетоконазол та інші),   макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин),   противірусні препарати (нелфінавір, ратонавір) та нефазодон.

• Періоди вагітності та лактації.

• Гострий інфаркт міокарда (через те що дослідження за участі таких пацієнтів не проводились).

• Нестабільна стенокардія (через те що дослідження за участі таких пацієнтів не проводились).

• Виражена (АТ < 90/50 мм. рт. ст.) гіпотензія (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

• Серцева недостатність III- IV NYHA функціональних класів (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Передозування.

Передозування може призвести до   брадикардії.                                                                                       Тяжкі форми брадикардії треба лікувати симптоматично, під наглядом лікаря. У випадку виникнення брадикардії   з порушенням гемодинамічних показників   рекомендовано   застосування внутрішньо венних бета-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках   рекомендовано розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Особливості застосування.

Пацієнти,   яки мають цукровий діабет, бронхіальну астму, повинні дотримуватися таких самих рекомендацій щодо способу   застосування та дозування.

Пацієнти похилого віку.

Беручи до уваги обмежену кількості пацієнтів 75 років та старше які брали участь у дослідженнях з івабрадином, таким пацієнтам лікування починають з дозування 2.5 мг (¹/₂ таблетки препарату КОРАКСАН^® 5 мг) двічі на день. За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна підвищити методом титрування.

Аритмії.

    Івабрадин не може призначатися для попередження виникнення   та лікування   аритмій. Якщо під час лікуванням івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна) лікування івабрадином вже не є доцільним. Івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які   порушують   функцію синусового вузла.

При лікуванні   івабрадином необхідне   регулярне спостереження за станом пацієнта   з метою виключення можливості розвитку   миготливої аритмії  (пароксизмальної або постійної) та за необхідності проведення   ЕКГ–дослідження.

AV-блокада II-го ступеня.

Пацієнтам з AV-блокадою II-го ступеня не рекомендовано призначення івабрадину.

Пацієнти з брадикардією (ЧСС < 60 уд. хв.).

Не рекомендовано призначати івабрадин пацієнтам з ЧСС < 60 уд. хв. у стані спокою.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень стає менше  50 ударів за хвилину, чи пацієнт відчуває симптоми, які є наслідком брадикардії (запаморочення, слабкість,   гіпотензія), необхідно зменшити дозу методом титрування, включаючи можливість застосування івабрадину у дозі 2,5мг двічі на день (¹/₂ таблетки препарату КОРАКСАН^®5мг) двічі на день. У разі утримання ЧСС нижче 50   ударів на хвилину необхідно припинити застосування івабрадину.

Серцева недостатність.

Дослідження на пацієнтах з фракцією викиду   лівого шлуночка 30-45% довели, що івабрадин не має негативного впливу на фракцію викиду у таких пацієнтів.  

    З обережністю застосовувати пацієнтам, у яких є   дисфункція лівого шлуночка, що має безсимптомний перебіг, та пацієнтам з серцевою недостатністю  II NYHA   функціонального класу. (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Пацієнти з порушенням функції сітківки.

Механізм дії івабрадину обумовлює його вплив на функцію сітківки. На сьогодні не має даних щодо токсичної дії івабрадину на сітківку при застосуванні івабрадину протягом року. Даних щодо більш тривалого застосування івабрадину на даний час немає. У разі появи непередбачених (див. розділ „Побічна дія”) порушень з боку сітківки лікування необхідно припинити. З обережністю призначати пацієнтам з пігментним ретинітом.

    Івабрадин   не рекомендовано призначати пацієнтам відразу після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участі такої групи пацієнтів не проводились.

    Івабрадин   не рекомендовано призначати дітям і підліткам, через те що дослідження за участі такої групи пацієнтів не проводились.  

    До складу препарату входить лактоза, тому   пацієнтам з   уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції   глюкози та галактози, недостатністю лактази Лапа не рекомендовано призначати цей препарат.

Застосування з іншими антиангінальними лікарськими засобами.

Івабрадин не рекомендовано застосовувати   з   блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують частоту серцевих скорочень, такими як верапаміл або дилтіазем. Даних щодо небезпечності застосування івабрадину у дослідженнях   з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих   каналів (амлодипін) не надходило.

Застереження до застосування.

Пацієнти з гіпотензією.

    Івабрадин   треба призначати з обережністю пацієнтам з гіпотензією легкого та помірного ступеня   тяжкості (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Фібриляція передсердь. Аритмія.

    Повідомлень   щодо   ризику   важкої брадикардії   при відновленні синусового ритму внаслідок проведення фармакологічної кардіоверсії у хворих, які   лікувалися   івабрадином,   не було. Незважаючи на це у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних не рекомендовано проведення DC-кардіоверсії раніше , як через  24 год. після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти з вродженим синдромом подовження  QT   або пацієнти, які приймають препарати, що подовжують   інтервал QT.   Івабрадин не рекомендовано   застосовувати   хворим з вродженим синдромом подовження QT і хворим, які приймають препарати, що подовжують   інтервал QT.

У випадку   необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам необхідно періодично   проводити моніторинг ЧСС та інтервалу QT.

Печінкова недостатність.

    Пацієнти з печінковою недостатністю легкої тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з   помірною печінковою   недостатністю.

Ниркова недостатність. Пацієнти з кліренсом креатині ну > 15 мл/хв не потребують корекції дози.

Івабрадин   треба з обережністю призначати   пацієнтам з кліренсом креатині ну <15 мл/хв (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Вплив на здатність   керувати автомобілем та працювати з різними механізмами.  

Цільове дослідження на здорових волонтерах, метою якого було оцінити вплив івабрадину на здатність керувати автомобілем показало, що івабрадин не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з різними механізмами. Однак застосування івабрадину може спричинити транзиторні порушення зору (поява світлових спалахів перед очима або розмите бачення), які   звичайно ініціюються   раптовими змінами інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем та при роботі   з різними механізмами.                      

Синдром   відміни препарату не спостерігається.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Фармакодинамічна взаємодія.

Івабрадин не рекомендовано застосовувати у комбінації з препаратами, що подовжують інтервал  QT, а саме :

-Кардіологічні препарати: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон).

- Некардіоваскулярні препарати, що подовжують   інтервал QT (пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, еритроміцин IV).

Подовження   інтервалу  QT, що є результатом застосування цих ліків, може бути збільшено внаслідок   зменшення ЧСС.

Застосовувати з обережністю.

Фармакокінетична взаємодія.

Інгібітори або стимулятори цитохрому P450 3 A4 (CYP3A4).

Не рекомендовано до застосування у комбінації .

Інгібітори  CYP3A4 помірної дії.   Одночасне застосування івабрадину та дилтіазему або верапамілу не рекомендовано.

Застосовувати з обережністю.

- Інші інгібітори  CYP3A4 помірної дії (флюконазол та інші). Лікування івабрадином може бути розпочато з дози 2.5 мг двічі на день. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

- Не рекомендовано застосування грейпфрутового соку під час лікування івабрадином.

Грейпфрутовий сік   може спричиняти збільшення концентрації івабрадину у плазмі та посилення ефекту щодо зменшення частоти серцевих скорочень.    

- Стимулятори CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum (трава святого Ворта). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації   івабрадину, і тому може виникнути   потреба коригувати дозу івабрадину

Інші лікарські засоби. Цільові дослідження взаємодії препаратів показали відсутність жодних клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій між івабрадином і будь-яким з таких препаратів: інгібітори ГМГ Ко-A–редуктази (симвастатин), інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), дигідропіридинові блокатори кальцієвих   каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин.

Клінічні дослідження показали можливість застосування івабрадину   з інгібіторами АПФ, антагоністами   ангіотензину ІІ, діуретиками, нітратами короткої та тривалої дії, фібратами, пероральними протидіабетичними   засобами, аспірином та іншими антитромботичними агентами.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі 18-25°C.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По  14 таблеток по 5мг у блістері; по 2 блістери   в картонній упаковці або

по  14 таблеток по 5мг у блістері; по 4 блістери   в картонній упаковці або

по  14 таблеток по 7,5мг у блістері; по 2 блістери   в картонній упаковці або

по  14 таблеток по 7,5мг у блістері; по 4 блістери   в картонній упаковці.

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі, Франція.

Les Laboratoires Servier Іndastries, France.

Адреса.      

905 route de Saran

45520 Gidy, France.

Або

Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Адреса

Gorey Road, Arklow Co Wicklow, Ireland

Власник   реєстраційного посвідчення.

Лабораторії Серв'є, Франція

Les Laboratoires Servier

Адреса.

22 rue Garnier  

92200 Neuilly-sur-Seine Источник

France.