ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ОНКАСПАР
(ONCASPAR)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: pegaspargase, полі етиленгліколь- аспаргази (PEG- aspargase);
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без запаху на фосфатному буфері з рН 7,3;
склад: 1 флакон містить 3 750 М 0 ПЕГ-аспаргази (одна міжнародна одиницяL-аспарагін ази відповідно до рекомендацій Між народного біохімічного союзу визначається як кількість ферменту, що потрібна для утворення 1 мкмольамонію/хв при рН 7,3 та температурі 370С);
допоміжні речовини: натрію фосфат одноосновний одно водний, натрію фосфат двоосновний семи водний, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.
Код АТС L 01 XX 24.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Лейкемічні клітини не здатні синтезувати аспарагін через відсутність утворюючих ферментів (аспарагінсинтетази), і їх виживання залежить від екзогенного джерела аспарагіну. Швидке виснаження пулу аспарагіну при лікуванні ферментом L-аспарагін азою вбиває лейкемічні клітини. Втой же час нормальні клітини менш чутливі до швидкого виснаження завдяки своїй здатності синтезувати аспарагін. Цей підхід у терапії базується на специфічному метаболічному впливі на бластні клітини, що не продукують аспарагін-синтетазу.
Фармакокінетика. Здійснювалось визначення ініціального рівняL-аспарагін ази після внутрішньо венного введення у первинних дорослих хворих на лейкемію та лімфому. Рівень Онкаспару в плазмі мав прямо пропорційну кореляцію з дозою. Період напіврозпаду у плазмі становив 315-588 год (у середньому t=10,5дня). На період напіврозпаду у плазмі не впливали ні доза, ні кратність введень, а також він не корелював з віком, статтю, площею поверхні тіла, функціями печінки та нирок, початком або розвитком хвороби. Справжній об’ємрозподілу був еквівалентним установ леному об’єму плазми. Рівень L-аспарагін азиу плазмі вимірювався щонайменше 15 днів після першого введення Онкаспару. Усечі фермент не визначається. Серед первинно діагностованих педіатричних пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією, які отримували одну внутрішньом’язовуін’єкцію Онкаспару (2 500 МО/м2 площі тіла), або E. coliL-аспарагін ази (25 000 МО/м2 площі тіла), або Erwinia L-аспарагін ази (25 000 МО/м2 площі тіла), періоди напіврозпаду в плазмі цих трьохформ аспарагін ази становили: Онкаспар - 5,8 дня, Е. coli L-аспарагін аза - 1,2дня, Erwinia L-аспарагін аза - 0,6 дня відповідно.
Онкаспар і нативна L-аспарагін аза (E. coli) використовувались у терапії індукції у пацієнтів з повторним рецидивом гострої лімфобластної лейкемії. Онкаспар призначався у дозі 2 500 МО/м2 поверхні тілавнутрішньом’язово у 1-й та 15-й день. Середній період напіврозпаду Онкаспару уплазмі становив 4,5 дня (зона концентрації 8,9 МО/мл/день) у пацієнтів без алергії та 2,3 дня (зона концентрації 5,8 МО/мл/день) у пацієнтів з алергією відповідно.
Показання для застосування. У комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для терапії ре індукції гострої лімфобластноїлейкемії у дітей та дорослих у разі розвитку у них гіпер чутливості до нативних формL-аспарагін ази.
Спосіб застосування та дози. Як компонент мультиагентної терапіїОнкаспар може вводитися внутрішньом’язово або внутрішньо венно з метою індукції, консолідації ремісії або підтримуючої терапії.
Однак найкращим є внутрішньом’язове введення завдяки зниженню ризику гепатотоксичності, коагулопатій, гастроінтенстинальних і ниркових розладів порівняно з внутрішньо венним введенням.
При внутрішньом’язовому призначенні максимальний об’єм Онкаспару для одноразового введення повинен бути не більше 2 мл для дітей та 3 мл- для дорослих. За необхідності введення більшого об’єму треба використовувати декілька місць ін’єкцій.
Рекомендована доза Онкаспару- 2 500 МО/м2 один раз у 2тижні.
Дітям з площею поверхні тіла > 0,6 м2 вводять 2 500 МО/м2один раз у 2 тижні (еквівалентно 3,3 мл Онкаспару)
Дітям з площею поверхні тіла < 0,6 м2 вводять 82,5 МО/кгмаси тіла (еквівалентно 0,1 мл Онкаспару).
При полі хіміотерапії Онкаспар повинен застосовуватися тільки лікарями, які ознайомлені з перевагами та ризиком даного режиму.
Застосування Онкаспару як моно терапії індукції ремісії можливо тільки у виняткових випадках, коли не можна застосовувати комбінований режим з такими препаратами, як вінкристин, метотрексат, цитарабін, даунорубіцин абодоксорубіцин, через токсичність, а також внаслідок специфічних показань з боку хворого або його рефрактерності до іншої терапії. Після досягнення ремісії повинна застосовуватися відповідна підтримуюча терапія. Онкаспар можезастосовуватись як частина підтримуючого режиму.
При внутрішньо венному призначенні Онкаспар повинен вводитися краплинно протягом 1-2 годин у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або у 5% декстрозі, що вводиться інфузійно.
Побічна дія. Найчастіше (>5%) зустрічались алергічні реакції (в тому числі висипання, еритема, набряк, біль, підвищення температури, озноб, уртикарії, диспное та бронхоспазм), підвищення печінкових ферментів, нудотата/або блювання, нездужання.
Рідше зустрічались (>1%, але <5%) анафілактичні реакції, диспное, підвищена чутливість у місці ін’єкції, набряк губ, висипання, уртикарії, біль уживоті, озноб, біль у кінцівках, гіпотензія, тахікардія, тромбоз, анорексія, діарея, жовтуха, порушення функцій печінки, зниження коагуляційного потенціалу, ДВЗ-синдром, зниження рівня фібриногену, гемолітична анемія, лейкопенія, панцитопенія, тромбоцит опенія, підвищення тромбопластину, біль у місціін’єкції, білірубінемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, периферичні набряки, підвищення АЛТ/АСТ, артралгія, міалгія, судоми, головний біль, нічний піт, парестезії.
Ще рідше (<1%) зустрічаються бронхоспазм, петехіальний висип, набряк обличчя, анасарка, сепсис, септичний шок, біль у грудях, ендокардит, гіпертензія, обстипація, метеоризм, біль у животі, гепатомегалія, підвищення апетиту, жирове переродження печінки, розлади коагуляції, подовження термінузсілості крові, зниження рівня тромбоцитів, пурпура, підвищення амілази, набряк, спрага, гіперамоніємія, гіпонатріємія, зменшення маси тіла, біль укістках, порушення з боку суглобів, збентеження, запаморочення, емоційна лабільність, сомноленція, кашель, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, проста еритема, прурит, гематурія, часте сечовиділення та аномаліїниркових функцій.
Реакції гіпер чутливості
Зустрічаються різні реакції гіпер чутливості. Ці реакції можуть бути гострими або відстроченими та включати гостру анафілаксію, бронхоспазм, диспное, уртикарії, артралгії, еритему, інфільтрацію, напруження, набряк, біль, запалення, набряк губ, озноб, підвищення температури та шкірні висипання.
Функція підшлункової залози
Зустрічається панкреатит, іноді фульмінантний і фатальний. Також відмічають підвищення амілази та ліпази сироватки.
Функція печінки
Спостерігались різні аномалії печінкових функцій, включаючи підвищенняАЛТ та АСТ, білірубіну (прямого і непрямого). Зустрічаються жовтуха, асцит ігіпоальбумінемія разом з периферичними набряками. Ці аномалії звичайно мають оборотний характер після закінчення терапії. Зустрічаються також жирове переродження печінки та печінкова недостатність.
Гематологічні зміни
Відмічались гіпофібриногенемія, подовження протромбі нового часу, подовження парціального тромбопластинового часу і зниження анти тромбіну III. Спостерігались також тромбози поверхневих і глибоких вен, тромбоз сагітального синуса, атріальний тромбоз і тромбози венозних катетерів. Зустрічаються лейкопенія, агранулоцит оз, панцитопенія, анемія, тромбоцит опенія, ДВЗ-синдром, тяжка гемолітична анемія. Також відомо про клінічно помітний геморагічнийсиндром, іноді фатальний, про підвищену кровоточивість та екхімози.
Метаболічні зміни
Іноді відмічається гіперглікемія від легкого до тяжкого ступеня, яка звичайно минає після відміни Онкаспару і при призначенні інсуліну тавнутрішньо венної інфузії розчинів. Відмічались також гіпоглікемія, сильна спрага і гіпонатріємія, сечокисла нефропатія, гіперурикемія. Гіпопротеїнемія та периферичні набряки, були випадки гіпоальбумінемії, протеїнурії, зменшення маситіла та метаболічного ацидозу. Терапія Онкаспаром пов’язана з підвищенням вмісту амонію у крові під час ферментативного розщеплення L-аспарагіну доаспартату.
Неврологічні зміни
Відмічалисьепістатус, судоми (скронева зона), сомноленція, кома, нездужання, порушення мислення, запаморочення, емоційна лабільність, головний біль, втрата чутливості губ, парестезія пальців, зміни настрою, нічний піт і синдром паркінсонізму. Також спостерігалися збентеження, дезорієнтація, парестезії. Після закінчення лікування ці побічні явища спонтанно минали.
Зміни з боку нирок
Відмічалисьпідвищення азоту сироватки, креатині ну, часте сечовиділення, гематурія внаслідок тромбоцит опенії, тяжкий геморагічний цистит, ниркова дисфункція таниркова недостатність.
Кардіоваскулярнізміни
Відмічалисьбіль у грудях, під гострий бактеріальний ендокардит, гіпертензія, тяжка гіпотензіяі тахікардія.
Гастроінтестинальні проблеми
Спостерігалисьанорексія, обстирпація, зниження апетиту, діарея, диспепсія, метеоризм, гази, біль у животі, мукозит, гепатомегалія, підвищення рівня гамма-глютамінтранспептидази, підвищення апетиту, чутливості слизової оболонки, тяжкий коліт та нудота/блювання.
Проблеми з боку скелета і м’язів
Відмічалисьдифузний та локальний скелетно-м’язовий біль, артралгії, напруженість іскутість суглобів.
Зміни з боку системи дихання
Спостерігались кашель, носові кровотечі, тяжкий бронхоспазм, інфекція верхніх дихальних шляхів.
Шкіра/придатки шкіри
Відмічалисьпрурит, облисіння, пухирі, пурпура, депігментація рук і грибкові ураження, побіління та смугастість нігтів, проста еритема, жовтуха, петехіальний висип.
Загальні зміни
Набряк, реакції у місці ін’єкції (у тому числі біль, запалення або почервоніння), нездужання, інфекції, сепсис, септичний шок.
Вплив на здатність керувати автомобілем
Онкаспарможе спричиняти сомноленцію, втому та збентеження і, таким чином, впливати на здатність працювати з точним з обладнанням і керувати автомобілем.
Протипоказання. Онкаспар протипоказаний хворим на гострий панкреатит або з панкреатитом в анамнезі. Онкаспар протипоказаний пацієнтам, які мали раніше серйозні геморагічні ускладнення, пов’язані з терапієюL-аспарагін азою. Онкаспар протипоказаний також пацієнтам з тяжкими алергічними реакціями в анамнезі, такими як генералізовані уртикарії, бронхоспазм, набряк гортані, гіпотензія, або з тяжкими побічними реакціями на Онкаспар.
Передозування. Проти Онкаспару немає специфічного, клінічно придатного антидоту. Анафілактичні реакції потребують термінового введення адреналіну, кисню, внутрішньо венних стероїдів таантигістамінних.
При введенні 10 000 МО/м2 Онкаспару внутрішньо веннокраплинно відмічається незначне підвищення трансаміназ печінки, висипання, якезникає після уповільнення інфузії та застосування антигістамінних препаратів.
Особливості застосування. Введення Онкаспару повинно проводитися під наглядом спеціаліста, який пройшов відповідну підготовку і маєдосвід застосування протипухлинних хіміопрепаратів.
Реакції гіпер чутливості на Онкаспар, включаючи із загрозливу для життя анафілаксію, частіше зустрічаються у пацієнтів з відомою гіперчутливістю доінших форм L-аспарагін ази. Непорушним правилом повинні бути нагляд за пацієнтом протягом години після ін’єкції та наявність доступного реанімаційного обладнання і препаратів для лікування анафілаксії (адреналін, кисень, внутрішньо венно стероїди тощо).
Пацієнти, що одержують Онкаспар, мають підвищений ризик розвитку кровотеч, особливо при одночасному застосуванні інших препаратів зантикоагулянтною активністю, таких як ацетил саліцилова кислота та іншіне стероїдні протизапальні засоби (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Онкаспар може мати імуносупресивну дію. Тому застосування йогоможе спричинювати розвиток інфекцій у пацієнта.
При полі хіміотерапії із застосуванням Онкаспару можуть виникати тяжкі токсичні реакції з боку печінки та нервової системи. Онкаспар треба з обережністю призначати у комбінації з гепато токсичними агентами, особливо за наявності печінкової дисфункції.
Ліки мають подразливу дію при контакті, тому розчин треба готувати та застосовувати з обережністю. Рекомендується використовувати рукавички. Необхідно уникати вдихання випарів або контакту зі шкірою та слизовими оболонками, особливо очей. При контакті – терміново промивати водою протягом 15хв.
Інформація для пацієнтів
Пацієнти повинні бути попереджені про можливість розвитку реакціїгіпер чутливості до Онкаспару, включаючи раптову анафілаксію. У пацієнтів, які одержують Онкаспар, підвищується ризик кровотечі. Пацієнтів необхідно попереджати про неприпустимість одночасного застосування Онкаспару з іншими препаратами, що підвищують схильність до кровотеч.
Вагітність, годування груддю
Дослідження впливу Онкаспару на репродуктивну функцію тварин не здійснювалось. Не відомий вплив Онкаспару на плід при введенні вагітним жінкам, а також його дія на репродуктивну функцію. Враховуючи те, що в експериментах на тваринах аспарагін аза спричинюємальформацію та є ембріотоксичною, Онкаспар не повинен призначатися вагітним жінкам. Під час лікування треба застосовувати контрацептиви.
Невідомо, чи виділяється Онкаспар з молоком матері та чи призводить він, відповідно, дотяжких побічних реакцій у немовлят. Залежно від важливості застосування ліків
вирішується питання про припинення годування або припинення застосування препарату.
Лабораторні тести
Після початку терапії відмічається падіння вмісту лімфобластів циркулюючого пулу. Цеможе супроводжуватися значним підвищенням рівня сечової кислоти у сироватці, що призводить до нефропатії. Для контролю ефективності лікування необхідні аналізи периферичної крові та кісткового мозку.
Для раннього виявлення панкреатиту треба часто визначати амілазу сироватки.
Узв’язку з ризиком розвитку гіперглікемії під час лікування Онкаспаром потрібний контроль цукру в крові.
При застосуванні Онкаспару разом з гепато токсичними препаратами необхідний моніторинг функцій печінки.
ОскількиОнкаспар діє на білки плазми, необхідним є моніторинг фібриногену, протромбі нового часу та парціального тромбопластичного часу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зменшення Онкаспаромвмісту протеїнів сироватки може підвищити токсичність інших ліків, якізв’язуються білками.
У процесі пригнічення синтезу білка та реплікації клітин Онкаспар може впливати на дію таких препаратів, як метотрексат, який порушує процеси реплікації ДНК, РНК, протеінів.
Онкаспар може конкурувати у ферментній детоксикації печінкою з іншими препаратами.
Порушення коагуляційного балансу, які спостерігаються при застосуванніОнкаспару, можуть призводити до кровотеч та/або тромбозів.
Необхідна обережність при одночасному застосуванні з антикоагулянтами, такими як кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетил саліцилова кислота, або зне стероїдними протизапальними препаратами.
Умовита термін зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці, при температурі від 2-8 0С.
Термін придатності – 2 роки.
Не використовувати при появі каламуті або осаду.
Не використовувати, якщо препарат знаходився при кімнатній температурі більше 48год.
Не заморожувати.
Знищувати залишки. Источник
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.