ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: everolimus;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,1 мг: вигравірувано “I” наодному боці і “NVR” - на іншому; 0,5 мг: вигравірувано “JO” на одному боці і“NVR” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 0,1 мг та 0,25 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: гідрокситолуолбутильований (E321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна, кремніюдіоксид колоїдний безводний.

Форма випуску. Таблетки дисперговані.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еверолімус, інгібітор активаціїТ-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделяхалотрансплатації гризунів і не людиноподібних приматів. Він чинитьімуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінамиспецифічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімусінгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусомвикликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р 70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилування р 70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP - основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функціїFRAP приводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспоринуза способом дії. На до клінічних моделях алотрансплантації комбінаціяеверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і не кровотворнихклітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів. Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утвореннянеоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. До клінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утвореннянеоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентраціїеверолімусу досягалися через 1-2 години після прийому пероральної дози. Концентраціїеверолімусу в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, є пропорційними дозі 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки в порівнянні збіодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячи із співвідношення AUC. Вплив їжі: Cmax і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймалися з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу в крові і концентрації вплазмі, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить 17 % і 73 %. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % у здоровихсуб’єктів і пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними метаболічними шляхами, ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-де алкілування. Внаслідок гідролізу циклічного лактону були утворені два головних метаболіти. Еверолімусє основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів несприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразового прийому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіо активності (80 %) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася із сечею. Вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичніпараметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, що перенесли трансплантацію серця, які отримували еверолімус двічіна день і циклоспорин у вигляді мікро емульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-йдень, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові в порівнянні з впливом після першої дози. T_max досягалося через 1-2 години після прийому дози. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день C_max становило в середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило в середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При прийомі дози 0,75 і 1,5мг двічі на день мінімальні рівні в крові (C_min) до прийому дози становили в середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусузалишалося стабільною протягом першого року після трансплантації. Cmin істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи заналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального прийому, кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами - 27%) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами - 36%). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31 %. Період напів виведення – 28 ± 7 год.

Порушення функції печінки. У 8 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUCеверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну в сироватці і подовженням протромбі нового часу і негативно корелювала з концентрацією альбуміну в сироватці. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію до підвищення у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, якщо білірубін становив> 34 мікромоль/л, протромбі новий час був > 1,3 INR (подовження > 4сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу на AUCпри тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Child-Pugh) не був досліджений, але цей вплив, імовірно, буде такий же великий або навіть більший, ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea; 11-107мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування в педіатрії. CL/F еверолімусулінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49-1,92 m²) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напів виведення - 30 ± 11 год. 19пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) з нирковим трансплантатом de novoодержували дисперговані таблетки Сертикану в дозі 0,8 мг/м²(максимум 1,5 мг) двічі на день, одночасно з циклоспорином у виглядімікро емульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нггод/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату двічі на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С 0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CLперорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на рік було оцінено в дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізомфармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вище в чорношкірих пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Залежність ”дія-відповідна реакція”.Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С 0) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцит опенії в пацієнтів, які перенесли трансплантацію ниркиі серця (див. Таблицю).

Таблиця

Трансплантація нирок
Мінім. рівень (С 0) (нг/мл)	<= 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Відсутність відторгнення	68%	81%	86%	81%	91%
Тромбоцит опенія (< 100 x 109/л)	10%	9%	7%	14%	17%
Трансплантація серця
Мінім. рівень (С 0) (нг/мл)	<= 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Відсутність відторгнення	65%	69%	80%	85%	85%
Тромбоцит опенія (< 75 x 109/л)	5%	5%	6%	8%	9%

Показання для застосування. Профілактика відторгнення трансплантата в дорослих хворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенноїтрансплантації нирки або серця. Сертикан повинен застосовуватись у комбінації змікро емульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Спосіб застосування та дози. Лікування Сертиканом повинні проводити лише лікарі в умовах стаціонару, в яких є досвід імуносупресивної терапії і ведення хворих після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнівеверолімусу в цілісній крові.

Дорослі. Початкова доза препарату 0,75 мг двічі на день, яка рекомендується пацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначатиперорально в двох розподілених дозах (2 рази на добу). Сертикан потрібно приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же час, що іциклоспорин (у вигляді мікро емульсії) (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, можебути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванні і клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вища в чорношкірих пацієнтів, ніж уне чорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам можебути необхідною більш висока доза Сертикану для досягнення ефективності, такоїяк у не чорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Адекватні дані щодо застосування Сертиканудля лікування дітей і підлітків відсутні, щоб підтвердити його застосування вцих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки вдітей.

Пацієнти похилого віку (=>65 років). Клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів => 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу в пацієнтів=> 65-70 років у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози непотрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно ретельно контролю вати рівніеверолімусу в цілісній крові (С 0). Для хворих з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацієюChild-Pugh) дозу треба зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщо дотримуватися двох таких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл), альбумін < 35 г/л (< 3,5 г/дл), протромбі новий час > 1,3 INR(пролонгування > 4 сек). Подальше титрування дози повинно ґрунтуватися намоніторингу терапевтичних концентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh).

Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу вцілісній крові. Згідно з даними аналізу ”вплив-ефективність і вплив-безпека”, пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу в цілісній крові (С 0) досягали> 3 нг/мл, мали більш низьку частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого трансплантата, ніж пацієнти, у яких мінімальні рівні (С 0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону - 8 нг/мл. Доза більше 12 нг/мл не досліджувалася. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманих хроматографічними методами.

Особливо важливо контролю вати концентрації еверолімусу в крові у пацієнтів з печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх прийому; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його прийому. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикануздійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації (С 0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дозициклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С 0) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспоринув пацієнтів з нирковим трансплантатом, які приймають Сертикан, поліпшується функція нирок. Зменшення дози циклоспорину треба починати через місяць після трансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому в дослідженні A2306, рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено в протоколі (концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години після прийому дози (C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл, 5-8 тижнів, 700-900 нг/мл, 9-12 тижнів,550-650 нг/мл, 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні вимірянімінімальні концентрації циклоспорину в крові (С 0) (нг/мл) становили: 1-ймісяць: 239 ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ±28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижче терапевтичного діапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризик відсутності ефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові (С 0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дозиСертикану, яка застосовується разом з мінімальними концентраціями циклоспоринунижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії. Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянути питання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу, з метою поліпшення ниркової функції. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатині ну становить < 60мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівняхциклоспорину в крові (С 0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану і мінімальних концентрацій циклоспорину (С 0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці, нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців при трансплантації серця.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові (С 0) рівні або вище 3 нг/мл.

Інструкції щодо застосування, поводження ізнищення препарату (якщо необхідно).

Застосування з використанням 10-мл шприців. Помістити дисперговані таблетки Сертикану вшприц. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена в 10-мл шприці,– 1,25 мг. Додати воду до мітки 5 мл. Почекати 90 секунд, легко струшуючи шприц. Після розчинення витиснути вміст шприца в рот. Сполоснути шприц 5 млводи і витиснути воду в рот. Потім випити 10-100 мл води або розведеного сиропу.

Застосування з використанням пластмасових чашок. Покластидисперговані таблетки Сертикану в пластмасову чашку, яка містить приблизно 25мл води. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена в 25 мл води,– 1,5 мг. Почекати приблизно 2 хвилини, щоб таблетки розчинилися, і злегка збовтати вміст чашки перед прийомом. Відразу ж сполоснути чашку 25 мл води іповністю воду випивають.

Застосування через назогастральну трубку. Помістити дисперговані таблетки Сертикану вмаленьку пластмасову мензурку, яка містить 10 мл води, почекати 90 секунд, злегка обертаючи її. Набрати розчин у шприц і повільно ввести (протягом 40 сек) в назогастральну трубку. Тричі сполоснути мензурку (і шприц) 5 мл води і ввестицю воду в трубку. Потім промити трубку 10 мл води. Назог астральна трубка повинна бути затиснута протягом 30 хвилин після введення Сертикану.

Побічна дія. Частота виникнення нижче перелічених побічних ефектів препарату представляла об’єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, в дослідженнях, що належали до розряду мультицентрових, рандомізованих, контрольованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із них здійснювали пересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (denovo). Сертикан застосовувався в дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12місяців разом з циклоспорином (у вигляді мікро емульсії) і кортикостероїдами. Крім того, сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату вдвох відкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпекуCертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину в реципієнтів з нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища перелічені відповідно дочастоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді> 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко <1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливо або ймовірно пов’язані з прийомом Сертикану, які спостерігалися в III стадії клінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведені відповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис; іноді - ранова інфекція.

Кров і лімфатична система: дуже часто - лейкопенія¹; часто- тромбоцит опенія¹, анемія¹, коагулопатія, тромботичнатромбоцит опенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром; іноді - гемоліз.

Ендокринні порушення: іноді - гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH).

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; часто – гіпертри гліцеридемія.

Судинні порушення: часто - гіпертензія, лімфоцеле², тромбоемболія вен.

Порушення з боку дихальної, тора кальної імедіастинальної системи: часто– пневмонія; іноді – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: часто - абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:іноді - гепатит, порушення функції печінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб³.

Шкіра і підшкірна тканина: часто - прищі, хірургічне ускладнення рани; іноді – висип.

Скелетно-м’язова система: іноді – міалгія.

Сечовидільна система: часто - інфекції сечових шляхів; іноді - некроз ниркових канальців², пієлонефрит.

З боку організму в цілому (місце застосування): часто - набряк, біль.

¹ Був встановлений дозозалежний ефект або спостерігалася більш висока частота виникнення в пацієнтів, які отримують 3 мгна день Сертикану.

² При нирковій трансплантації.

³ Підвищення активності g-GT, АС, АЛ.

У контрольованих клінічних випробуваннях, дестан пацієнтів перевірявся протягом року, лімфома або лімфопроліферативні захворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мгабо 3,0 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякісні захворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності –у 1,2% пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у виглядімікро емульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічних ефектів була більш низькою при зменшенні дози циклоспорину (у виглядімікро емульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану вдвох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного в трьохосновних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігалося рідше і середні значення рівня креатині ну в сироватці були більш низькими, ніж у III стадії інших досліджень.

Протипоказання. Сертикан протипоказаний пацієнтам з відомоюгіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якого з наповнювачів.

Передозування. Дані про передозування в людей дуже обмежені. Відомий одиничний випадок випадкового прийому 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії не спостерігалися. Одноразові дози до 25 мг, які застосовували пацієнти після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи повинні проводитись у всіх випадках передозування.

Особливості застосування. У клінічних випробуваннях Сертиканзастосовувався одночасно з мікро емульсією циклоспорину, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану в комбінації зіншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану в пацієнтів з високим імунологічним ризикомне проводилися.

Еверолімусне був досліджений у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівнів еверолімусу в цілісній крові (С 0) у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу в цілісній крові (С 0) рекомендується кожного разу, коли одночасно застосовуються індуктори або інгібітори CYP3A4, а також після закінчення їхприйому.

У пацієнтів, які приймають імуносупресанти, включаючиСертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворювань, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скорішепов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнти повинні регулярно обстежуватись на наявність новоутворень шкіри, їм рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла й ультрафіолетового випромінювання, використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системи робить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовно патогеннимимікро організмами. Повідомлялося також про фатальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактикуцитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяців після трансплантації, особливо в пацієнтів з підвищеним ризиком розвиткуцитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікро емульсіїциклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зі збільшенням рівня холестерину і три гліцеридів у сироватці, що може потребувати відповідного лікування. У хворих, яким призначено Сертикан, потрібноконтролю вати рівень ліпідів і в разі необхідності, провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно хворих з наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом іможливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом у хворих з тяжкою стійкою гіперліпідемією.

У хворих, які отримують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролю вати можливий розвиток побічних ефектів, як описано у відповідній Інформації про призначення цих лікарських засобів.

Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що в пацієнтів з підвищеним рівнем креатині ну в сироватці буде потрібна відповідна модифікація режимуімуносупресії. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які мають ушкоджуючу дію на функцію нирок.

Пацієнти з поодинокими спадковими проблемаминепереносимості галактози, серйозним дефіцитом лактази або з мальабсорбцієюглюкозо-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Вагітність і лактація. Не існує адекватних даних про застосуванняСертикану для лікування вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючиембріо токсичність і фето токсичність. Потенційний ризик для людей невстановлений. Сертикан не можна призначати вагітним, якщо потенційна користь не перевищує потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про те, що їм необхідно використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи виділяється еверолімус з грудним молоком жінок, але в дослідженнях на тваринах еверолімус ійого метаболіти виявлялися в грудному молоці лактуючих щурів. Тому жінки, які приймаютьСертикан, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.Дослідження впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Еверолімусметаболізується головним чином у печінці і деякою мірою - у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4і/або PgР, можуть впливати на абсорбціюеверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженимиCYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу ізклітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусув крові. In vitro еверолімус бувконкурентоздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючи концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- іCYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні зциклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яка застосовувалася здоровими суб’єктами, циклоспорин у вигляді мікро емульсії (Неорал) збільшувавAUC еверолімусу на 168 % (діапазон 46 % - 365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25 % - 158 %) у порівнянні зтакими при застосуванні одного еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лише незначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у виглядімікро емульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб’єктівбагаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно в 3 рази, знижуючиCmax на 58% і AUC на 63% після одноразового прийому Сертикану. Комбінація зрифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і прав астатин (субстрат Pg). Одноразове застосування Сертикану здоровими суб’єктами одночасно з аторв астатином абоправ астатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, прав астатину і еверолімусу, як і на загальнубіореактивність HMG-Co-редуктази в плазмі, клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнти повинні бути перевірені щодо розвитку рабдоміолізу й інших побічних ефектів, як описано в Інформації про призначення інгібіторів HMG-Co редуктази.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можуть підвищувати рівні еверолімусу вкрові (наприклад протигрибкові засоби: флуконазол, макролідні антибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл, нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір, ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу в крові (наприклад звіробій (Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати. Источник

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30⁰С у захищеному від світла і вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 30місяців.