ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Aлімта
(Alimta®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: рemetrexed;
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізованийпорошок від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору;
склад: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу;
допоміжні речовини: манітол, кислота соляна, натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код ATC L01 BA04.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Досліди in vitroпродемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) ігліцин амід-рибонуклеотид-формілтрансфер азу (GARFT), які є основними фолат залежнимиферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортпеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносникафолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати.
Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензимуфолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і єнавіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації, який відбувається в пухлинних клітинах, таменшою мірою - в нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напів виведення, що приводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.
Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211Hпродемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.
Фармакокінетика. Абсорбція: пеметрексед призначений лише для внутрішньо венного введення.
Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 16,1 літра. Досліди in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседузв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає назв’язування.
Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.
Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечеюв незміненому вигляді на 70 – 90% протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить
92 мл/хв, а період напів виведення з плазми - 3,5години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Показання для застосування. Алімта показана для лікування пацієнтів зі злоякісною плевральною мезотеліомою в комбінації зцисплатином. Алімта показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів після попередньої хіміотерапії.
Спосіб застосування та дози. Алімту необхідно застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Злоякісна плевральна мезотеліома
Застосування комбінації із цисплатином
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 10 хвилин уперший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді 2-годинної інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Гідратація пацієнта повинна проводитися відповідно до місцевих принципів доабо/та після введення цисплатину. За спеціальною інформацією щодо дозування звертайтеся до вкладиша упаковки цисплатину.
Не дрібноклітинний рак легенів (NSCLC)
Застосування у моно терапії
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді 10-хвилинної внутрішньо венної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.
Режим премедикації
У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відмічалися висипання на шкірі. Попередня терапіядексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. У клінічних дослідах дексаметазон застосовувався у дозі 4 мгперорально двічі на день за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення.
Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно приймати низькі дози фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієвукислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамінВ12 внутрішньом’язово один раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12можна проводити в день введення пеметрекседу. В клінічних дослідах використовувалася доза фолієвої кислоти, яка дорівнює 350-1 000 мкг, а доза вітаміну В12 дорівнювала 1 000 мкг. Звичайно використовували дозуфолієвої кислоти 400 мкг.
Особливості застосування
Підготовка для внутрішньо венної інфузії
1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою підчас розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньо венної інфузії.
2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседудля забезпечення необхідного об’єму.
3. Перед введенням розведіть вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить
25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсіть кожен флакон до повного розведення порошку. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗЧИНЕННЯ.
4. Необхідний об’єм розведеного розчину пеметрекседудалі повинен бути розведений до 100 мл за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводитися внутрішньо венно протягом 10 хвилин.
5. Препарати для внутрішньо венного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвлення перед введенням.
6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розведений розчин і розчиндля інфузій повинні використовуватися негайно.
Хімічна та фізична стабільність розведеного розчинута розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 20-25°C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.
Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози
Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити.
Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові.
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити =>1 500 клітин/мм3, а тромбоцитів =>100 000клітин/мм3 перед запланованим проведенням будь-якого циклу.
Рекомендації до дозування
Корекція дози перед початком наступного циклу повинна грунтуватися на найменших значеннях (nadir) гематологічних показників або на максимальній не гематологічній токсичності після попереднього циклу терапії . Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу длявідновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій Таблиць 1-3, які відповідають застосуванню Алімти якмоно терапії або у комбінації з цисплатином.
| Таблиця 1. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину.
Гематологічна токсичність
|
| Найменше значення ANC < 500/мм3 та найменше значення тромбоцитів
=> 500 00/мм3
| 75% від попередньої дози (для обох препаратів)
|
| Найменше значення тромбоцитів
<= 50 000/мм3 без урахування найменшого значення ANC
| 50% від попередньої дози (для обох препаратів)
|
У разі виникнення у пацієнта ознак не гематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичность) => 3 ступеня (за винятком 3-гоступеня підвищення трансаміназ) введення пеметрекседу необхідно припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень,
які б відповідали вихідним перед початком терапії уданого пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендаційТаблиці 2.
| Таблиця 2. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину.
Не гематологічна токсичність a,b
|
| | Доза пеметрекседу (мг/м2)
| Доза цисплатину (мг/м2)
|
| Будь-яка токсичність ступеня 3C або 4, окрім мукозиту
| 75% від попередньої дози
| 75% від попередньої дози
|
| Будь-яка діарея, яка потребує госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3-го або
4-го ступеня
| 75% від попередньої дози
| 75% від попередньої дози
|
| Мукозит 3-го або 4-го ступеня
| 50% від попередньої дози
| 100% від попередньої дози
|
aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).
bОкрім нейротоксичності.
cВиключаючи під’йом трансаміназ 3-го ступеня.
У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та цисплатину наведена в Таблиці 3. При нейротоксичності 3-гоабо 4-го ступеня терапія повинна бути припинена.
| Таблиця 3. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину.
Нейро токсичність
|
| Ступінь CTC
| Доза пеметрекседу (мг/м2)
| Доза цисплатину (мг/м2)
|
| 0-1
| 100% від попередньої дози
| 100% від попередньої дози
|
| 2
| 100% від попередньої дози
| 50% від попередньої дози
|
Терапія Алімтою повинна бути припинена, якщо упацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або не гематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз (за винятком під’йому трансаміназ 3-го ступеня), або негайно припинена, якщо спостерігається нейро токсичність 3-го або 4-го ступеня.
Пацієнти похилого віку
У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те, що пацієнти у віці 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, а ніж пацієнти у віці до 65 років. Відсутня необхідність узниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.
Діти
Пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячій практиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів невизначені.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У клінічних дослідах не було необхідності коригувати дози для пацієнтів з кліренсом креатині ну не нижче за 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хвбула недостатньою для вироблення рекомендацій щодо дозування окремо для цієїгрупи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатині ну
<45 мл/хв (при використанні стандартної формулиКокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсуTc99m-DPTA), не повинні отримувати пеметрексед.
Пацієнти з порушеннями функції печінки
Пеметрексед незначною мірою метаболізуєтьсяпечінкою. Однак, пацієнти з порушеннями функції печінки, такими як підвищення білірубіну в > 1,5 рази від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ> 3 разів від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN(наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.
Побічна дія. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% з 429 пацієнтів знелікованою мезотеліомою (N=43), нелікованим розповсюдженим раком молочної залози (N=61) або раніше лікованим розповсюдженим раком молочної залози з проведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії (N=60), або з розповсюдженимне дрібноклітинним раком легенів з попереднім проведенням однієї лінії хіміотерапії (N=265), які отримували моно терапію пеметрекседом 500 мг/м2з додатковим застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12.
| Системи органів
| Частота
| Симптоми*
| Токсичність будь-якого ступеня
(%)
| Токсичність
3-4-го ступеня
(%)
|
| Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем
| Дуже часто
| Лейкоцити
| 15,2
| 5,4
|
| Гемоглобін
| 14,9
| 3,3
|
| Нейтрофіли
| 14,7
| 8,2
|
| Часто
| Тромбоцити
| 7,0
| 2,3
|
| Шлунково-кишкові розлади
| Дуже часто
| Нудота
| 39,2
| 2,6
|
| Блювання
| 19,6
| 2,1
|
| Анорексія
| 18,6
| 1,4
|
| Стоматит/ фарингіт
| 15,4
| 0,7
|
| Діарея без колостоми
| 15,2
| 0,9
|
| Часто
| Запор
| 6,1
| 0,0
|
| Загальні розлади
| Дуже часто
| Втома
| 34,0
| 4,7
|
| Часто
| Пропасниця
| 6,8
| 0,0
|
| Гепатобіліарні розлади
| Дуже часто
| АЛТ (SGPT)
| 15,6
| 7,0
|
| АСТ (SGOT)
| 13,1
| 4,4
|
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
| Дуже часто
| Висипання/ десквамація
| 15,9
| 0,2
|
| Часто
| Алопеція
| 7,0
| 0,2
|
| Свербіж
| 5,8
| 0,2
|
* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, біль у животі, фебрильнунейтропенію, підвищений креатинін, рухову нейропатію, інфекцію без нейтропеніїта алергічну реакцію.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїпеметрекседом, включає мультиформну еритему та надшлуночкову тахікардію.
Моно терапія пеметрекседом (не дрібноклітинний рак легенів)
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для моно терапії пеметрекседом із застосуваннямфолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для моно терапії доцетакселем.
У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували попередню хіміотерапію.
| Групи систем органів
| Час-
тота
| Симптом*
| Пеметрексед (N=265)
| Доцетаксел (N=276)
|
| | | | Токсичність будь-якого ступеня
(%)
| Токсичність 3-4-го ступеня (%)
| Токсичність будь-якого ступеня
(%)
| Токсичність 3-4-го ступеня (%)
|
| Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем
| Дуже часто
| Гемоглобін
| 19,2
| 4,2
| 22,1
| 4,3
|
| Лейкоцити
| 12,1
| 4,2
| 34,1
| 27,2
|
| Нейтрофіли/ гранулоцити
| 10,9
| 5,3
| 45,3
| 40,2
|
| Часто
| Тромбоцити
| 8,3
| 1,9
| 1,1
| 0,4
|
| Шлунково-кишкові розлади
| Дуже часто
| Нудота
| 30,9
| 2,6
| 16,7
| 1,8
|
| Анорексія
| 21,9
| 1,9
| 23,9
| 2,5
|
| Блювання
| 16,2
| 1,5
| 12,0
| 1,1
|
| Стоматит/ фарингіт
| 14,7
| 1,1
| 17,4
| 1,1
|
| Діарея
| 12,8
| 0,4
| 24,3
| 2,5
|
| Часто
| Запор
| 5,7
| 0,0
| 4,0
| 0,0
|
| Загальні розлади
| Дуже часто
| Втома
| 34,0
| 5,3
| 35,9
| 5,4
|
| Часто
| Пропасниця
| 8,3
| 0,0
| 7,6
| 0,0
|
| Гепатобіліарні розлади
| Часто
| АЛТ (SGPT)
| 7,9
| 1,9
| 1,4
| 0,0
|
| АСТ (SGOT)
| 6,8
| 1,1
| 0,7
| 0,0
|
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
| Дуже часто
| Висипання/ десквамація
| 14,0
| 0,0
| 6.2
| 0,0
|
| Часто
| Свербіж
| 6,8
| 0,4
| 1,8
| 0,0
|
| | Алопеція
| 6,4
| 0,4
| 37,7
| 2,2
|
* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль уживоті, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіпер чутливість і мультиформну еритему.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїпеметрекседом, включає над шлуночкові аритмії.
Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та 4-го ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях моно терапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у дослідженні, якебуло описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) тапідйому аланінтрансамінази (15,2% проти 1,9% відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження
фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.
Комбінація з цисплатином (злоякісна плевральнамезотеліома)
Нижче приведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед 168 пацієнтів змезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином зпеметрекседом та 163 пацієнти з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом длямоно терапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримувалифолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
| Групи систем
органів
| Частота
| Симптоми*
| Пеметрексед/ цисплатин (N=168)
| Цисплатин (N=163)
|
| Токсичність будь-якого ступеня
(%)
| Токсичність 3-4-го ступеня (%)
| Токсичність будь-якого ступеня
(%)
| Токсичність 3-4-го ступеня
(%)
|
| Порушення з боку
кровоносної
і лімфатичної систем
| Дуже часто
| Нейтрофіли
| 56,0
| 23,2
| 13,5
| 3,1
|
| Лейкоцити
| 53,0
| 14,9
| 16,6
| 0,6
|
| Гемоглобін
| 26,2
| 4,2
| 10,4
| 0,0
|
| Тромбоцити
| 23,2
| 5,4
| 8,6
| 0,0
|
| Порушення з боку очей
| Часто
| Кон’юнктивіт
| 5,4
| 0,0
| 0,6
| 0,0
|
| Шлунково-кишкові розлади
| Дуже часто
| Нудота
| 82,1
| 11,9
| 76,7
| 5,5
|
| Блювання
| 56,5
| 10,7
| 49,7
| 4,3
|
| Стоматит/фарингіт
| 23,2
| 3,0
| 6,1
| 0,0
|
| Анорексія
| 20,2
| 1,2
| 14,1
| 0,6
|
| Діарея
| 16,7
| 3,6
| 8,0
| 0,0
|
| Запор
| 11,9
| 0,6
| 7,4
| 0,6
|
| Часто
| Диспепсія
| 5,4
| 0,6
| 0,6
| 0,0
|
| Загальні розлади
| Дуже часто
| Втома
| 47,6
| 10,1
| 42,3
| 9,2
|
| Порушення метаболізму і живлення
| Часто
| Зневоднення
| 6,5
| 4,2
| 0,6
| 0,6
|
| Розлади нервової системи
| Дуже часто
| Сенсорна нейропатія
| 10,1
| 0,0
| 9,8
| 0,6
|
| Часто
| Порушення смакових відчуттів
| 7,7
| 0,0
| 6,1
| 0,0
|
| Ниркові розлади
| Дуже часто
| Підвищення креатині ну
| 10,7
| 0,6
| 9,8
| 1,2
|
| | | Зниження кліренсу креатині ну**
| 16,1
| 0,6
| 17,8
| 1,8
|
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
| Дуже часто
| Висип
| 16,1
| 0,6
| 4,9
| 0,0
|
| Алопеція
| 11,3
| 0,0
| 5,5
| 0,0
|
| | | | | | | | |
* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію “зниження кліренсу креатині ну”**, який виведено зрозділу CTC “нирковий/сечостатевий - тощо".
Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підйом АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю такропив’янку.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїцисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.
Пост маркетингові дослідження:
Гастроінтестинальна система – повідомлялося прорідкі випадки колітів у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Протипоказання. Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або будь-якого компонента препарату.
Передозування. Симптоми, які спостерігалися при передозуванніпеметрекседу, включають нейтропенію, анемію, тромбоцит опенію, мукозит і висип. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія. Більше того, може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.
Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів завибором лікуючого спеціаліста. Боротьба з передозуванням пеметрекседу повинна включати зважене застосування лейковорину або стимуляторів тимідину.
Особливості застосування. Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцит опенією, анемією (абопанцитопенією); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу.
У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і не гематологічної токсичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4–го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієвакислота та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапіюпеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвоїкислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.
Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв обмежений. Тому пацієнти з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв не повинні отримувати терапію.
Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам із значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.
Канцерогенез. Дослідження з метою оцінки канцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилися.
Мутагенез. Пеметрексед виявився кластогенним у дослідженні in vivo при проведенні мікроядерцевого теста у мишей, але невиявляв жодних впливів при тестуванні хромосомних аберацій на клітинах яєчника китайського хом’яка. Пеметрексед не був мутагенним у Ames-тесті.
Порушення фертильності. Призначення пеметрекседувагітним мишам призводило до зниження маси плоду, неповної осифікації деяких скелетних структур і розщепленню верхнього піднебіння (вовчої пащі). Призначення пеметрекседу самцям мишей призводило до репродуктивної токсичності, яка характеризувалася зниженням фертильності, гіпоспермією та тестикулярною атрофією.
Використання під час вагітності та лактації. Необхідно уникати призначення пеметрекседу вагітним жінкам через потенційний ризик для плоду. Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плоду, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чи виділяється пеметрексед з грудним молоком. Рекомендовано переривання годування груддю під час терапії пеметрекседом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок клуб очкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які підлягаютьтубулярній секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.
Результати досліджень in vitro з мікро сомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не вступатиме в клінічно значущі взаємодії з препаратами, які метаболізуються за допомогою CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.
На фармакокінетику пеметрекседу не впливає додаткове пероральне введення фолієвої кислоти та внутрішньом’язове введення вітаміну В12або одночасне застосування цисплатину. Введення пеметрекседу не впливає на загальний кліренс платини.
Незважаючи на те, що застосування ібупрофену (400 мгчотири рази на день) з пеметрекседом можливо серед пацієнтів з непорушеною функцією нирок (кліренс креатині ну => 80 мл/хв), призначати ібупрофен разомз пеметрекседом пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну 45-79 мл/хв) слід з обережністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня важкості рекомендовано уникати прийому не стероїдних протизапальних препаратів (NSAID) з коротким періодом напів виведення протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, вдень його застосування та 2 днів після цього.
За відсутності даних про потенційну взаємодіюпеметрекседу з NSAID, що мають більш тривалі періоди напів виведення, всі пацієнти, які приймають такі NSAID, повинні перервати їх прийом не менше, ніж за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2днів після застосування пеметрекседу. У разі необхідності супутнього призначення NSAID необхідно проводити моніторинг токсичності, особливомієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 25 °C у недоступному для дітей місці. Источник
Термін придатності - 2 роки.