ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІНТАКСЕЛ
(INTAXEL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: паклітаксел; 5b, 20-епоксі-1, 2a, 4, 7b,10b, 13a-гексагідрокситакс-1-ен-4, 10-діацетат 2-бензоат 13-ефір з (2R,3S)-N-бензоіл-3- фенілізосерин;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, майже в’язкий розчин, вільний відвідимих механічних включень;
склад: 1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;
допоміжні речовини: олія рицинова, спирт етиловий.
Форма випуску. Концентрат для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01С D01.
Фармакологічні властивості. Паклітаксел - хіміотерапевтичний препарат, який взаємодіє з апаратом мікро трубочок клітини. Паклітаксел стимулює утворення дефектних мікро трубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікро трубочки через пригнічення де полімеризації, що призводить до порушення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікро трубочок, а це важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітакселстимулює утворення аномальних скупчень або “низок” мікро трубочок протягом всього клітинного циклу та індукує утворення множинних зірок мікро трубочок підчас мітозу. Внаслідок цього пухлинна клітина втрачає здатність до ділення, ушкоджується й гине.
Фармакокінетика. Особливості фармакокінетики паклітакселу визначалися при застосуванні його у дорослих онкологічних хворих, яким вводили одноразово дози 15 - 135 мг/м2, у вигляді 1-годинної інфузії, 30 - 275 мг/м2протягом 6 год та 135 - 275 мг/м2 протягом 24 год. Після внутрішньо венного введення препарату спостерігалося двофазне зниження його концентрації у плазмі крові. У період початкового швидкого зниження концентрації відбувається розподіл препарату у периферичних тканинах, а також виводиться його значна частина. Друга фаза зниження частково обумовлена відносно повільним виведенням паклітакселу з периферичних відділів організму. Період напів виведення паклітакселу, швидкість його загального кліренсу та обсяг розподілу встановлювали через 1 і 6 год після закінчення краплинного введення доз, які дорівнювали 15 - 275 мг/м2.
При внутрішньо венному введенні у дозах 135 – 175 мг/м2концентрація у плазмі крові досягає 0,2 мг/л і більше та перевищує рівень, необхідний для полімеризації тубуліну мікро трубочок. Динаміка зниження кривої концентрації – двофазна. Максимальна концентрація препарату в плазмі (Сmax)та площа під кривою “концентрації – час” (AUC) – дозозалежні. При тригодиннійінфузії збільшення дози на 30 % призводить до підвищення Сmax та AUCна 68 % і 89 % – відповідно. При 24-годинній – Сmax підвищується на 87 %, AUC – тільки на 26 %. Середній об’єм розподілу у стаціонарному стані –198 – 688 л/м2.
За даними досліджень in vitro, встановлено, що паклітаксел при концентраціях у межах від 0,1 до 50 мкг/мл на 89 – 98 % зв’язується з білками крові. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну невпливає на зв’язування паклітакселу з білками.
Легко проникає й адсорбується тканинами, накопи чується переважно упечінці, селезінці, шлунку, кишечнику, серці, м’язах. При внутрішньо венному введенні час напіврозподілу з крові у тканини в середньому становить 30 хв. Головні метаболіти – продукти гідроксилювання. Період напів виведення препарату (Т ½) та сумарний кліренс (С 1) варіюються (залежно від дозита часу внутрішньо венного введення) – 13,1 – 52,7 год. та 12,2 – 23,8 л/год./м2відповідно. Після внутрішньо венної інфузії (1 – 24 год.) середні показники кумулятивної екскреції із сечею становлять 1,3 – 12,6 % від дози (15 – 275 мг/м2), що вказує на інтенсивний поза нирковий кліренс. Переважно виділяється з жовчю, утворюючи в ній високі концентрації. При повторних інфузіях не кумулює.
Показання для застосування.
Не дрібноклітинний рак легені
Інтаксел показаний хворим для лікування не дрібноклітинного раку легені, яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія.
Карцинома яєчників
Інтаксел показаний для лікування поширеної форми карциноми яєчників якмоно препарат або в комбінації з іншими препаратами:
при первинному лікуванні раку яєчників Інтаксел показаний для хворих із поширеним захворюванням або із залишковою пухлиною (понад 1 см) після проведення хірургічного втручання у комбінації з цисплатином;
при вторинному лікуванні раку яєчників Інтаксел повинен застосовуватися у разі метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.
Карцинома молочної залози
Інтаксел показаний для лікування карциноми молочної залози у формі, що метастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка не призвела до позитивного результату.
Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза препарату Інтакселстановить 175 мг/м2 при введенні препарату протягом 3 год з інтервалом між введеннями 3 тижні. У подальшому дози препарату Інтакселвизначаються залежно від індивідуальної реакції хворого на препарат.
Не треба повторювати введення препарату Інтаксел, поки вмістнейтрофілів не досягне принаймні 1,5x109/л, а вміст тромбоцитів -принаймні 100x109/л. У подальших курсах лікування хворим із тяжкоюнейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5x109/л протягом 7 днів або тривалішого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20 %.
Перед введенням препарату Інтаксел всім хворим треба проводити премедикацію з метою запобігання розвитку гострої реакції гіпер чутливості з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н2-рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 і 6 год до введення препарату Інтаксел, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньо венно, циметидин удозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньо венно за 30 - 60 хв до введення препарату Інтаксел.
Підготовка до внутрішньо венного введення.
Перед введенням Інтаксел розводять до концентрації 0,3 - 1,3 мг/мл:
0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій;
5 % розчином глюкози для ін’єкцій;
5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій;
5 % розчином глюкози у розчині Рінгера для ін’єкцій.
Приготовлені розчини стабільні не більше 27 год (включаючи час підготовки та вливання) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) і кімнатному освітленні. Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику. Приготовлені розчини можуть опалесцирувати через присутність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.
Інтаксел слід вводити через спеціальну систему, обладнану мембранним фільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрона).
Побічна дія. Дозолімітуючою токсичністю при застосуванніпаклітакселу є пригнічення кровотворення, головним чином гранулоцитарногопаростка. Зниження рівня нейтрофілів звичайно спостерігається на 8 – 11-й день, до 22-го дня, як правило, відбувається нормалізація кількості нейтрофілів. Нейтропенія IV ступеня спостерігається у 27 % хворих, однак, як правило, має короткочасний характер і не супроводжується розвитком інфекційних ускладнень. Найчастішим серйозним побічним ефектом препарату Інтаксел є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (менше 0,5x109 /л) спостерігалася у 28 % хворих, однак вона не була пов’язана з фебрильнимиепізодами. Тільки в 1 % хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 дніві більше.
У 24 % хворих спостерігалися інфекції. Тромбоцит опеніяописана в 11 % хворих. У 3 % хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався дорівня менше 50x109/л. Анемія спостерігалася у 64 % хворих, але була тяжка тільки у 6 % хворих (гемоглобін менше 80 г/л). Частота ітяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну. Мієлосупресіярозвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю 3год порівняно з 24-годинними вливаннями. Розвиток тяжких тромбоцит опеній таанемій не характерний і спостерігається звичайно у хворих, які багаторазово отримували хіміотерапевтичне лікування, а також з множинними метастазами укістки. Тяжкі реакції гіпер чутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіо невротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилятаторів, або генералізована кропив’янка) відзначались у двох хворих (менше 1 %). У 34 % хворих (17 % усіх курсів лікування) спостерігалися незначні реакції гіпер чутливості, що, в основному, виявлялися у формі гіперемії і висипань і не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування. Для профілактики тяжкої гематологічної токсичності й ускладнень, пов’язаних з нею в процесі лікування паклітакселом, необхідний щотижневий контроль показників крові (нейтрофілів і тромбоцитів) ізниження доз препарату відповідно до показників крові.
Іншим потенційним серйозним ускладненням при використанні паклітакселує реакції гіпер чутливості, частота яких при проведенні премедикації зведена домінімуму і становить приблизно 3 %. Як правило, перші симптоми гіпер чутливості до препарату (задишка, зниження артеріального тиску, біль у грудях) з’являються у перші 3 - 10 хв інфузії і при своєчасному введенні проти алергічних засобів ці симптоми минають. Для раннього виявлення перших ознак реакції гіпер чутливості необхідний контроль основних життєвих параметрів (артеріального тиску, частоти пульсу і дихання) протягом усього періоду інфузії: протягом першої години -кожні 15 хв, надалі - один раз на годину.
Реакції з боку серцево-судинної системи не є частими і проявляються розвитком транзиторної безсимптомної брадикардії і гіпотензії, рідше -гіпертензії, що, як правило, не вимагають специфічної терапії або припиненняінфузії. Гіпотензія і брадикардія відзначалися, відповідно, у 22 % і 5 % хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначною і терапевтичне втручання було не потрібне.
У 17 % хворих під час клінічних досліджень спостерігалися відхилення в ЕКГ. У більшості випадків не було якогось чіткого зв’язку між застосуванням препарату Інтаксел і змінами в ЕКГ, і згадувані зміни або не були клінічно значущими, або мали мінімальне клінічне значення.
У одного хворого (менше 1 %) під час лікування препаратом Інтаксел була зареєстрована гіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1 %) спостерігалися тромбоз судин верхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значимі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні гарячки) відзначалися менше, як у 1 % хворих (в одного хворого). Тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи (тахікардія, тромбофлебіт, атріовентрикулярна блокада) були одиничними, і зв’язок між їх виникненням і введенням Інтакселу не був чітко доведений. Разом з тим, для профілактики можливих порушень з боку серцево-судинної системи необхідний ретельний ЕКГ-контроль до і в процесі лікування паклітакселом.
Паклітаксел є також потенційно нейротоксичним препаратом. Основні неврологічні побічні явища - це периферичні сенсорні нейропатії, що клінічно виявляються у формі парестезії, мають помірний характер і є оборотними. Периферичнанейропатія, головним чином, проявлялась у формі парестезії і спостерігалася у 66 % хворих, однак вона була тяжкою тільки у 5 % хворих. Периферичнанейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату. Сенсорна симптоматика звичайно поліпшувалася або минала протягом декількох місяців після припинення лікування препаратом Інтаксел. Нейропатії внаслідок лікування, яке проводилося в минулому, не є протипоказанням для лікування Інтакселом. Артралгія абоміалгія відзначалися в 60 % хворих і була тяжкою у 13 % хворих.
Ступінь вираженості цих явищ звичайно зменшується аж до повного зникнення після припинення лікування препаратом. Рідше виникають і важче діагностуються моторні нейропатії (слабкість у кінцівках), нейропатіївегетативної нервової системи (паралітична непрохідність кишечнику і симптоматичні ортостатичні прояви спостерігаються звичайно при введенні високих доз 250 - 275 мг/м2. Міопатії, міалгії і артралгії звичайно спостерігаються протягом перших кількох днів після інфузії, мають помірний характер і не вимагають призначення додаткового медикаментозного лікування. Періодичний огляд невропатологом, особливо з появою специфічних скарг, а також своєчасне призначення симптоматичної терапії дозволяють звести до мінімуму частоту і вираженість неврологічних ускладнень.
Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай були легкими або мали помірний характер: нудота, блювання/пронос і мукозит спостерігалися у 43 %, 28 % і 18 % хворих відповідно. Інші шлунково-кишкові симптоми, що спостерігалися поза зазначеними рандомізованими випробуваннями, включали обструктивні явища в кишечнику/перфорацію і тромбоз брижової артерії, включаючи ішемічний коліт, підвищення рівнів АсАТ, гіпербілірубінемію, поодинокі випадки некрозу печінки, печінкової енцефалопатії.
Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкірних покривів інігтів, що схоже на променевий дерматит.
Реакції в місці внутрішньо венної ін’єкції можуть призводити до місцевого набряку, відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може спричинятицелюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. Нині будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату, невідомі.
Паклитаксел є потенційним мутагенним, ембріон- та фетотоксичнимагентом.
Протипоказання. Інтаксел протипоказаний хворим, у яких відзначалися тяжкі реакції гіпер чутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент лікарського препарату, особливо поліоксиетильовану рицинову олію.
Інтаксел протипоказаний при вагітності і лактації.
Інтаксел не призначають для лікування хворих із початковим вмістомнейтрофілів менше 1,5x109/л.
Передозування. Антидоти для застосування у разі передозування препарату Інтаксел невідомі. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейро токсичність і мукозит. При виникненні цих ускладнень показане проведення адекватної симптоматичної терапії.
Особливості застосування. Інтаксел слід застосовувати під керівництвом лікаря, що має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів. Узв’язку з можливим виникненням серйозних реакцій гіпер чутливості треба заздалегідь вжити відповідних запобіжних заходів.
Якщо Інтаксел використовується у комбінації з цисплатином, спочатку слід вводити Інтаксел, а потім - цисплатин.
Перед введенням Інтакселу хворим повинна проводитися премедикаціякортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н2-рецепторів.
Запобіжні заходи під час роботи з препаратомІнтаксел.
Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, щоготує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою змилом.
Поліоксиетильована касторова олія, що міститься в препараті Інтаксел, може спричиняти екстракцію ди-(2-гексил) фталату із пластифікованихполівінілхлорид них (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання зростає із збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення препарату Інтаксел необхідно користуватися устаткуванням, в якому немає деталей з ПВХ.
Гіпер чутливість, яка характеризується задишкою, гіпотензією (що потребують вжиття терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком ігенералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше, як у 1 % хворих, що одержували Інтаксел після адекватної премедикації.
Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові через короткі проміжки часу. Хворим неслід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5x109/л, а тромбоцитів - не менше 100x109/л.
Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі наступного введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується стежити зажиттєво важливими функціями організму під час першої години введення Інтакселу.
Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються лише іноді. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу препарату Інтаксел рекомендується знизити на 20%.
Немає відомостей щодо підвищення токсичності у разі 3-годинного введення препарату Інтакселхворим з нетяжкими порушеннями функції печінки.
Також немає даних про токсичність у хворих з початковим тяжкимхолестазом. При збільшенні тривалості вливання препарату Інтаксел у хворих ізсередньо тяжкими і тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися тяжчамієлосупресія, ніж у хворих із незначним підвищенням показників печінкових тестів.
Не рекомендується призначати Інтаксел хворим із тяжкими порушеннями функції печінки.
Оскільки Інтаксел містить безводний спирт у кількості 396 мг/мл, необхідно пам’ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.
Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що Інтаксел маєембріотоксичну і фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію. Даніщодо безпеки застосування препарату Інтаксел вагітними жінками відсутні. Інтаксел протипоказаний при вагітності. У разі застосування препарату під час вагітності або при настанні вагітності хвору необхідно попередити про потенційний ризик для плода. Невідомо, чи потрапляє Інтаксел у жіноче молоко, тому годування дитини груддю слід припинити.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Премедикація циметидином не впливає накліренс препарату Інтаксел.
При первинному лікуванні карциноми яєчників введення препарату Інтаксел має передувати введенню цисплатину. У такому разі профіль безпечності препарату Інтаксел такий самий, як і в разі моно терапії. Якщо Інтаксел вводять після цисплатину, ухворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселузнижується приблизно на 20 %.
На підставі експериментальних даних, що одержані in vitro та in vivo, можна припустити, що метаболізм препарату Інтаксел пригнічується у хворих, які одержують кетоконазол. Тому в разі застосування препарату Інтаксел одночасно зкетоконазолом необхідно дотримуватися обережності. Концентрація доксорубіцинута його активного метаболіту доксорубіцинолу в плазмі крові може значно підвищуватися при застосуванні спочатку паклітакселу, а потім доксорубіцину.
Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.
Препарат в оригінальній упаковці зберігати у захищеному від світла місці, при температурі 15 - 30°С. Заморожування не впливає на якість препарату. Источник
Термін придатності – 2 роки.