ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СЕРДОЛЕКТ
(Serdolect(R))
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: sertindole;1-(2-(4-(5-хлоро-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл)-1-піперіденіл) етил)-2-імідазолідинон;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою:
4 мг: овальні, блідо-жовтого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням“S4” з одного боку;
12 мг: овальні, блідо-жовто-коричневого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням “S12” з одного боку;
16 мг: овальні, коричнево-рожевого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням “S16” з одного боку;
20 мг: овальні, блідо-рожевого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням “S20” з одного боку;
склад:1 таблетка містить сертиндолу 4 мг, 12 мг, 16 мг або 20 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, гіпролоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголь 400, оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТС N05AE03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Нейрофармакологічний профіль антипсихотичної дії сертиндолуобумовлений селективною блокадою мезолімбічних дофамінергічних нейронів та збалансованим інгібітор ним впливом на центральні дофамінові D2 та серотонін ові 5НТ2-рецептори, так само як і на a1-адренергічні рецептори. У вивченні фармакології на тваринах сертиндол пригнічував спонтанно-активні дофамінові нейрони в мезолімбічній вентральній ділянці мозкуз коефіцієнтом селективності більше 100 порівняно з дофаміновими нейронами вsubstancia nigra pars compacta (SNC). Інгібіція активності SNC вважається задіяною у виникненні рухових побічних ефектів (РПЕ) багатьох антипсихотичнихзасобів. Відомо, що антипсихотичні препарати підвищують рівень пролактину вплазмі завдяки дофаміновій блокаді. Рівень пролактину у пацієнтів, які приймають сертиндол, залишається у межах норми, як протягом короткого, так ідовго тривалого (один рік) курсу лікування. Сертиндол не впливає нам-холінорецептори та гістамінові Н1-рецептори.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Сертиндол добре абсорбується, максимальна концентрація після внутрішнього прийому (tmax) становить приблизно 10 годин. Різні дози препарату біоеквівалентні. Прийом їжі або алюміній-магнієвих антацидів майже невпливає на всмоктування.
Розподіл
Об’єм розподілу сертиндолу після підвищення дози складає приблизно 20л/кг. Сертиндол на 99,5 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбумінами та a1-глікопротеінами. У пацієнтів, які приймають рекомендовані дози, 90% вимірюваних концентрацій нижче 140 нг/мл (»320 нмоль/л). Сертиндолпроникає в еритроцити з коефіцієнтом кров/плазма 1. Сертиндол легко проходить крізь гемато-енцефалічний та плацентарний бар’єри.
Метаболізм
У плазмі людини визначаються два метаболіти: дегідросертиндол (окислення імідазолідинонового кільця) та норсертиндол (N-алкілатіон). Концентрації дегідросертиндолу та норсертиндолу складають відповідно 80% і 40% на фоні стабільної концентрації. Активність сертиндолу, насамперед, залежить від основної сполуки, а метаболіти не мають значної фармакологічної активності у людини.
Екскреція
Сертиндолі його метаболіти елімінуються дуже повільно, з повним відновленням 50 - 60% радіо активно міченої пероральної дози на 14 добу після прийому. Приблизно 4% дози у вигляді незміненої сполуки та менше 1% метаболітів виводиться із сечею. Решта незміненої речовини та метаболітів виводиться з калом, що є головним шляхом екскреції.
Показання для застосування.
Шизофренія.
Згідно із застереженням щодо кардіо-васкулярної безпеки, сертиндолпризначається тільки тим пацієнтам, лікування яких хоча б одним з іншихантипсихотичних засобів виявилось не достатньо ефективним та/абосупроводжувалось реакціями підвищеної чутливості до препарату. Сертиндол неповинен використовуватися у невідкладних ситуаціях для швидкого полегшення симптомів загострення у пацієнтів.
Спосіб застосування та дози. Сертиндол призначається перорально один раз на добу, незалежно від прийому їжі.
Пацієнтам, яким необхідна седація, одночасно може бути призначений бензодіазепін.
| Необхідно проводити моніторинг електрокардіограми на початку та протягом лікування сертиндолом (див. Особливості застосування). Клінічні випробування показали здатність сертиндолу значно подовжувати інтервал QT порівняно з деякими іншими антипсихотичними засобами. Призначення має повністю відповідати необхідним застереженням з безпеки (див. Особливості застосування).
|
Добирання дози
Лікування всіх пацієнтів повинно починатися з дози сертиндолу 4 мг надобу. Доза підвищується шляхом додавання по 4 мг кожні 4 - 5 діб доки оптимальна добова підтримуюча доза в інтервалі 12 - 20 мг не буде досягнута. Завдяки активності сертиндола як a1-блокатора, протягом початкового періоду титрації дози можуть спостерігатися симптоми постуральної гіпотензії. Початкова доза 8 мг або прискорене підвищення дози значно збільшують ризикпостуральної гіпотензії.
Підтримуюча доза
Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта, доза може бути підвищена до 20 мг на добу. Тільки у виняткових випадках може бути призначена максимальна доза – 24 мг, оскільки у ході клінічних випробувань не виявлено більшої ефективності доз понад 20 мг, і пролонгація інтервалу QТ може збільшуватися в межах найвищих доз.
Кров’яний тиск пацієнтів має контролю ватися протягом періоду добирання дози та на початку підтримуючої терапії.
Повторне добирання дози у пацієнтів, лікування яких сертиндолом раніше було припинено
Пацієнти, які мали перерву у прийомі сертиндолу менш ніж один тиждень, не потребують повторного добирання дози, а їхня підтримуюча доза може бути відновлена. В інших випадках необхідно дотримуватися рекомендованого методу добирання дози. Перед повторною титрацією сертиндолу має бути зробленою ЕКГ.
Перехід з інших антипсихотиків
Лікування сертиндолом можна розпочати згідно з рекомендованою послідовністю добирання дози після припинення прийому інших пероральнихантипсихотиків. Пацієнтам, які приймали ін’єкції депонованих антипсихотиків, сертиндол призначається замість наступної ін’єкції депо.
Побічна дія. У клінічних дослідженнях, побічними явищами, викликаними сертиндолом, частота яких перевищувала 1% ізначно відрізнялася від плацебо, були (перелічені в порядку зменшення їхчастоти): риніт/закладений ніс, порушення еякуляції (знижений еякулят орнийоб’єм), запаморочення, сухість у роті, постуральна гіпотензія, збільшення маситіла, периферичні набряки, диспное, парестезії та пролонгація інтервалу QT(див. Особливості застосування).
Частота побічних явищ у вигляді екстра пірамідних симптомів (ЕПС), таксамо як необхідність медичного втручання при розвитку ЕПС, була однаковою у пацієнтів, які приймали сертиндол і плацебо.
Деякі з небажаних взаємодій можуть з’явитися на початку і зникнути із продовженням лікування, наприклад, постуральна гіпотензія.
Нижче наведена таблиця демонструє побічні реакції за системами органівта частотою:
дуже часті (>10%);
часті (1 - 10%);
нечасті (0,1 - 1%);
рідкісні (0,01 - 0,1%);
дуже рідкісні (< 0,01%).
Метаболізм та обмін речовин
|
| Нечасті
| Гіперглікемія
|
Нервова система
|
| Часті
| Запаморочення, парестезії
|
| Нечасті
| Синкопе, судоми, рухові розлади (особливо пізня дискінезія)
|
| Рідкісні
| Злоякісний нейролептичний синдром
|
Серцево-судинна система
|
| Часті
| Периферичний набряк
Постуральна гіпотензія
|
| Нечасті
| Аритмія типу Torsade de Pointes
|
Дихальна система
|
| Дуже часті
| Риніт, закладений ніс
|
| Часті
| Диспное
|
Шлунково-кишковий тракт
|
| Часті
| Сухість у роті
|
Репродуктивна система
|
| Часті
| Порушення еякуляції (знижений
еякулят орний об’єм)
|
Інші дослідження
|
| Часті
| Збільшення маси тіла, пролонгація інтервалу QT, поява еритроцитів та лейкоцитів у сечі
|
Протипоказання. Підвищена чутливість до сертиндолу або будь-якої складової препарату.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам зі встановленою не коригованоюгіпокаліємією, а також гіпомагніємією.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які мають в анамнезі клінічно значущі серцево-судинні захворювання: застійну серцеву недостатність, кардіогіпертрофію, аритмію або брадикардію (< 50 уд/хв).
Також не потрібно розпочинати лікування сертиндолом пацієнтів із синдромом спадкового подовженого інтервалу QT або із сімейним анамнезом цієї хвороби, або пацієнтів із надбаним пролонгованим інтервалом QТ (QТс понад 450мсек у чоловіків та 470 мсек у жінок).
Сертиндол протипоказаний пацієнтам з ураженням печінки тяжкого ступеня.
Передозування. Досвід обмежений. Однак пацієнти одужували без негативних наслідків після прийому доз до 840 мг. Симптомами передозування були сонливість, невиразне мовлення, тахікардія, гіпотензія, транзіторна пролонгація QTс інтервалу. Виникали випадки аритмії типу Torsade de Pointes, часто за умови комбінації з іншими ліками здатними дотакого ефекту. Зафіксовані летальні випадки.
Лікування
У випадку гострого передозування необхідно забезпечити доступ повітрята підтримувати належну оксигенацію. Постійний моніторинг ЕКГ та життєво важливих функцій потрібно розпочати негайно. У випадку пролонгації інтервалу QTрекомендується моніторинг ЕКГ до його нормалізації. Слід прийняти до уваги 2 –4-денний період напів виведення сертиндолу. Має бути забезпеченийвнутрішньо венний доступ, призначене активоване вугілля та проносний засіб. Можливе застосування кількох лікарських засобів. Специфічного антидоту неіснує, діаліз не застосовується, отже, слід впроваджувати відповідні методи підтримки життєдіяльності. Гіпотензія та циркуляторний колапс лікуютьсявнутрішньо венним уведенням рідини. Якщо для судинної підтримки використовуютьсясимпатоміметичні засоби, адреналін і допамін застосовують з обережністю, томущо b-стимулятори разом з a1-антагоністом сертиндолом можуть погіршити гіпотензію.
В умовах анти аритмічної терапії препарати хінідин, дізопірамід іпрокаїнамід становлять теоретичну загрозу як ті, що подовжують інтервал QT вдодаток до властивостей сертиндолу.
У випадках тяжких екстра пірамідних симптомів слід призначитиантихолінергічні засоби. До повного одужання пацієнта необхідно проводити ретельний нагляд та моніторинг.
Особливості застосування.
Серцево-судинна система
Результати клінічних досліджень підтверджують здатність сертиндолузначно подовжувати інтервал QТ порівняно з деякими іншими антипсихотиками. Середнє значення пролонгації QТ є вищим у верхніх межах рекомендованих доз (20і 24 мг). Пролонгація інтервалу QТс деякими ліками пов’язана зі здатністю викликати аритмію типу Torsade de Pointes (TdP, потенціально фатальна поліморфна вентрикулярна тахікардія) та раптову смерть.
Однак клінічними та неклінічними даними не можна підтвердити те, щосертиндол є більш аритмогенним, ніж інші антипсихотики. Таким чином, сертиндолпризначається пацієнтам, лікування яких хоча б одним з інших антипсихотичнихзасобів виявилось не достатньо ефективним та/або супроводжувалось реакціями підвищеної чутливості до препарату.
| Призначення препарату має повністю відповідати необхідним застереженням з безпеки.
ЕКГ-моніторинг:
ЕКГ-моніторинг є обов’язковим перед початком та протягом лікування сертиндолом.
Сертиндол протипоказаний, якщо при вимірюванні у стані спокою інтервал QТс довший, ніж 450 мсек у чоловіків або 470 мсек у жінок.
ЕКГ-моніторинг має бути проведений на початку, під час досягнення стабільного рівня препарату після приблизно трьох тижнів або дози 16 мг і знову після трьох місяців лікування. Протягом підтримуючого лікування ЕКГ необхідно проводити кожні 3 місяці.
Протягом підтримуючої терапії ЕКГ-обстеження повинні проводитися перед та після кожного підвищення дози.
ЕКГ рекомендується після сумісного призначення або підвищення дози препарату, який може підвищити концентрацію сертиндолу (див. Взаємодія).
Лікування сертиндолом треба припинити, якщо на фоні прийому препарату значення інтервалу QТс перевищує 500 мсек.
Лікар, який призначив препарат, повинен негайно обстежити, включаючи ЕКГ, і оцінити стан пацієнта з такими симптомами, як прискорене серцебиття, судоми, сінкопе, що можуть означати виникнення аритмії.
ЕКГ-моніторинг потрібно проводити вранці і переважно за формулами Базета (Bazett) або Фрідеріція (Fridericia) для розрахунку QТс-інтервалу.
|
Ризик пролонгації QТ підвищується у пацієнтів, які отримують одночасно ліки, що подовжують QТс-інтервал або ліки, що пригнічують метаболізмсертиндолу.
Необхідно визначити початкові рівні калію та магнію у сироватці кровіперш ніж розпочати лікування сертиндолом пацієнтів з ризиком значних електролітних порушень. Низький вміст калію та магнію у сироватці має бути скоригований перед продовженням лікування. Моніторинг сироваткового калію рекомендується проводити пацієнтам з блювотою, діареєю, при використанні калій-незберігаючих (петлевих) діуретиків, або з іншими електролітними порушеннями.
Завдяки активності сертиндолу як a1-блокатора, протягом початкового періоду титрації дози можуть спостерігатися симптоми постуральноїгіпотензії.
Антипсихотичні засоби можуть пригнічувати ефекти допамінових агоністів. Сертиндол треба обережно застосовувати для пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Деякі селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну, такі якфлуоксетин та пароксетин (потенційні інгібітори CYP2D6), можуть підвищувати рівень сертиндолу в плазмі. Таким чином, сертиндол може бути застосованим одночасно з такими препаратами з надзвичайною обережністю, і тільки в тих випадках, коли користь від його застосування перевищує ризик. Перед та післябудь-якого регулювання дози таких препаратів може бути потрібна нижча підтримуюча доза сертиндолу та проведення ретельного ЕКГ-моніторингу.
Сертиндол потрібно обережно застосовувати для пацієнтів зі зниженою функцією ферментів CYP2D6.
Хворі літнього віку
Дослідження фармакокінетики не показало вікової різниці. Однак існують обмежені дані клінічних досліджень серед пацієнтів віком понад 65 років. Лікування може починатися тільки після ретельного обстеження серцево-судинної системи. Для лікування пацієнтів літнього віку рекомендується більш повільнатитрація та низькі підтримуючі дози.
Діти та підлітки віком до 18 років
Безпека та ефективність сертиндолу для дітей та підлітків не визначена.
Зниження функції нирок
Пацієнтам з ураженням нирок сертиндол може бути призначений у звичайній дозі. Гемодіаліз не впливає на фармакокінетику сертиндолу.
Зниження функції печінки
Пацієнти з ураженням печінки легкого/середнього ступеня тяжкості потребують більш повільної титрації та нижчої підтримуючої дози.
Пізня дискінезія
Пізня дискінезія з’являється внаслідок високої чутливості допаміновихрецепторів у базальних гангліях як результат тривалої блокади рецепторівантипсихотиками. У клінічних дослідженнях встановлена низька частотаекстра пірамідних симптомів підчас лікування сертиндолом порівняно з плацебо. Однак довготривале лікування антипсихотичними сполуками (особливо у високих дозах) пов’язане з ризиком пізньої дискінезії.
Епілептичні напади
Сертиндол необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з нападамив анамнезі.
Злоякісний нейролептичний синдром
Потенційно фатальний симптомокомплекс, що інколи призводить до злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), пов’язують із антипсихотичнимизасобами. Лікування ЗНС повинно включати термінову відміну антипсихотичногопрепарату.
Припинення лікування
Після припинення застосування антипсихотичних засобів можливе виникнення гострих симптомів відміни, в тому числі нудоти, блювання, гіпергідрозута безсоння. Можуть виникнути відновлені психотичні симптоми, а також мимовільні рухові розлади (акатізія, дистонія та дискінезія). Таким чином, рекомендоване поступове припинення прийому.
Вагітність.
Безпека сертиндолу для застосування у період вагітності не визначена. В експериментах на тваринах сертиндол не мав тератогенний ефект. Пері/постнатальні дослідження на крисах показали зниження плідності в дозах умежах терапевтичних для людини. Отже, сертиндол не слід застосовувати у період вагітності.
Лактація.
Дослідження на жінках, які годують груддю, не проводилися, однак, вірогідна екскреція сертиндолу з грудним молоком. Якщо лікування сертиндолом необхідне, слід припинити годування груддю.
Вплив на здатність до керування автомобілем та роботи з обладнанням.Сертиндол не є седативним засобом, однак, пацієнтам рекомендується не керувати автомобілем або обладнанням доки індивідуальна чутливість не відома.
Наповнювачі
Таблетки містять моногідрат лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами незасвоєння галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Взаємодія зіншими засобами. Ризик подовження QT-інтервалу, пов’язаний з лікуванням сертиндолом, може загостритися із одночасним призначенням інших ліків зі здатністю подовжувати інтервал QT. Таким чином, сумісне призначення таких ліків протипоказане. Така взаємодія може виникнути, наприклад, між хінідином тасертиндолом. Окрім пролонгації QT-інтервалу, фермент CYP2D6 значно пригнічується хінідином.
Сертиндол метаболізується переважно ізоензімами CYP2D6 та CYP3A системи цитохрому Р450. CYP2D6 є поліморфним у популяції та обидва ізоензимипригнічуються різними психотропними та іншими засобами.
Інгібітори CYP2D6
У пацієнтів, які одночасно приймають флуоксетин або пароксетин (потенційні інгібітори CYP2D6), концентрація сертиндолу у плазмі підвищується, таким чином, сертиндол може призначатися з цими або іншими інгібіторами CYP2D6тільки з надзвичайною обережністю. Може бути потрібною нижча підтримуюча дозасертиндолу, а також уважно проведений ЕКГ-моніторинг перед та після будь-якого збільшення дози цих препаратів.
Інгібітори CYP3А
Відзначається незначне підвищення (< 25%) концентрації сертиндолу вплазмі при застосуванні антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, інгібітор CYР 3А) та антагоністів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл). Однак наслідки можуть бути тяжкими у пацієнтів зі зниженою функцією ферментівCYP2D6 (тому що погіршується елімінація сертиндолу і CYP2D6, і CYP3А). Таким чином, з причини неможливості звичайними методами визначити пацієнтів зі зниженою функцією CYP2D6, сумісне призначення інгібіторів CYP3A та сертиндолупротипоказано, тому що це може призвести до значного підвищення концентраціїсертиндолу.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які отримують засоби, що значно подовжують інтервал QТ. До цих класів належать:
анти аритмічні засоби Іа та ІІІ класу (наприклад, хінідин, аміодарон, соталол, дофетілід);
деякі антипсихотики (наприклад, тіоридазин);
деякі макроліди (наприклад, еритроміцин);
деякі антигістаміни (наприклад, терфенадин, астемізол);
деякі хінолонові антибіотики (наприклад, гатифлоксацин, моксифлоксацин).
Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністю значно підвищувати інтервал QТ (наприклад, цисаприд, літій) також протипоказані.
Протипоказане сумісне призначення сертиндолу з препаратами, відомими потенційною здатністю пригнічувати активність печінкових ензимів Р450 3А. До цих класів належать:
“азольні” протигрибкові засоби системної дії (наприклад, кетоконазол, ітраконазол);
деякі антибіотики-макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин);
інгібітори HIV-протеази (наприклад, індинавір);
деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, верапаміл).
Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністю пригнічувати ензими CYP3A (наприклад, циметидин) також протипоказані. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25°С, в захищеному від світла місці. Термін придатності –5 років.