І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ДИ Ф Л Ю К А Н®
(DIFLUCAN®)
Склад:
діюча речовина: флуконазол; 1 мл розчину містить 2 мг флуконазолу;
допоміжні речовини: натрію хлорид дляпарентерального застосування, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТС J02A C01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантацій органів, та інших пацієнтів, які отримують терапіюімуносупресантами.
Флуконазолможна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивівкриптококозу у хворих на СНІД.
Генералізованийкандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивноїкандидозної інфекції (враження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних та сечовидільних шляхів). Лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну таімуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їхбільш схильними до кандидозів.
Кандидозслизових оболонок: враження ротоглотки, стравоходу, неінвазивнабронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений зубним протезом). Лікування носіїв тахворих на СНІД. Як запобіжний засіб рецидиву орофарингеального кандидозу ухворих на СНІД.
Генітальнийкандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий ікандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).
Попередження грибкової інфекції у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.
Дерматомікози– мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.
Глибокі ендемічні мікози – у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.
Протипоказання. Дифлюкан не слід призначати при індивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу та допоміжних речовин абоінших азольних речовин, близьких за хімічною структурою.
Одночасне призначення терфенадинупротипоказане хворим, які лікуються Дифлюканом у дозі 400 мг на добу і більше.
Пацієнтам, яким вводиться Дифлюкан, протипоказане призначення цизаприду.
Період лактації та вагітність: адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.
Спосіб застосування та дози.
Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату має триватидо досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт або зрецидивуючими орофарінгеальним кандидозом, зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидиву. Терапія може бути розпочата до отримання результатів культуралього або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.
Дорослі
При криптококовому менінгіті такриптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мгпарентерально, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400мг один раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить від клінічної та мікотичної відповіді, але звичайно продовжується що найменш 6−8тижнів для криптококового менінгіту.
З метою профілактики рецидивукриптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолу у дозі 200 мг/добу парентерально можна продовжувати протягом дуже тривалого часу.
При кандидемії, дисемінованомукандидозі та інших формах інвазійної кандидозної інфекції доза, як правило, становить 400 мг у першу добу, а далі – по 200 мг/добу парентерально. Залежно від ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добупарентерально. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.
Приорофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг один раз надобу парентерально протягом 7−14 днів. При потребі терапія може бути значно продовжена у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунної функції.
При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов’язаному із зубними протезами, звичайна доза становить 50 мг один раз на добу на 14 днів, одночасно застосовуючи місцеві антисептичні засоби для протезу. При інших кандидознихінфекціях слизової (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональнаінфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз тощо), за виключенням генітальногокандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом 14−30 днів.
Для запобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повного курсу основної терапії, флуконазол можна призначити в дозі 150 мг один раз натиждень.
Для зменшення частоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу 150 мг один раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, але повинна становити в межах від 4 до 12 місяців. Деякі пацієнти можуть потребувати більш частого застосування.
Для профілактики кандидозурекомендована доза флуконазолу становить 50−400 мг один разна добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.
За наявності високого ризикугенералізованої інфекції (наприклад, у хворих з очікуваною, вираженою абодовго тривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг один раз надобу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; післятого, як кількість нейтрофілів підвищується понад 1000 в 1 мм3, лікування продовжують ще протягом 7 діб.
Проти шкірних інфекцій, що включають мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікозі кандидозні інфекції, рекомендована доза становить 150 мг парентерально одинраз на тиждень або 50 мг один раз на день. Зазвичай лікування продовжується протягом 2−4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6тижнів.
Проти різнобарвного лишаю рекомендована доза становить 300 мг раз на тиждень протягом 2 тижнів; окремим пацієнтам лікування може бути продовжено до трьох тижнів втому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разова доза від 300 до 400 мг. Альтернативний режим дозування – 50 мг парентеральноодин раз на добу протягом 2−4 тижнів.
Проти мікозу нігтів рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки не заміниться уражений ніготь (виросте здоровий ніготь). Період відновлювального росту нігтів рук та ніг в нормі триває від 3 до 6місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежно від індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікування довго тривалої хронічної інфекції нігті зостаються неправильної форми.
При глибоких ендемічних мікозах можуть знадобитись дози препарату від 200 до 400 мг на добуаж до 2 років. Тривалість терапії – індивідуальна, але, як правило, становить 11−24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2−17місяців − паракокцидіомікозу, 1−16 місяців − споротрихозу і 3−17місяців − гістоплазмозу.
Діти
Тривалість терапії у дітей, як і при відповідних інфекціях у дорослих залежить від клінічного та антимікотичногоефекта.
У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих. Флуконазолзастосовують щодня один раз на добу.
При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза −6 мг/кг/добу − з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.
Для лікування генералізованогокандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 6−12мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.
Для профілактики грибкових інфекційу хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язанийіз нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 3−12 мг/кг/добу залежно відвираженості та тривалості індукованої нейтропенії.
Діти віком 4 тижні та молодші
У немовлят флуконазол виводиться з організму повільніше. У перші 2 тижні життя флуконазол призначають у такій самій дозі (із розрахунку на 1 кг маси тіла), що й дітям більш старшого віку, але з інтервалами по 72 години. Дітям віком 3−4 тижні таку ж саму дозу вводятьз інтервалами по 48 годин.
Особи літнього віку
Як що на данийчас немає даних щодо порушення функції нирок, слід рекомендувати звичайний режим дозування. Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренскреатині ну <50 мл/хв) режим дозування повинен відповідати наведеному нижче.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок
Флуконазол виводиться в основному зсечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочатку ввести ударну дозу, яка становить від 50 до 400 мг.
Після введення ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею.
| Кліренс креатині ну (мл/хв)
| Відсоток рекомендованої дози
|
| >50
| 100 %
|
| ≤ 50 (без діалізу)
| 50 %
|
| Хворі, які регулярно перебувають на діалізі
| 100 % після кожного сеансу діалізу
|
Дифлюкан вводять внутрішньо венношляхом інфузії зі швидкістю не більше 10 мл/хв.
При переведенні з внутрішньо венного на пероральний прийом або навпаки немає необхідності змінювати добову дозу.
Побічні реакції. Зазначені нижче небажані реакції під час клінічних досліджень зустрічалися найчастіше і їх виникнення булопов’язане із застосуванням препарату.
Центральна нервова система: головний біль.
Травний тракт: більу животі, діарея, метеоризм, нудота.
Печінка/жовчовидільнасистема:токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланін амінотрансфер ази (АЛТ) тааспартатамінотрансфер ази (АСТ).
Шкіра: висип.
У деяких хворих, особливо у таких, котрі страждали на тяжкі захворювання (СНІД або рак), при лікуванніфлуконазолом спостерігались зміни показників крові, функцій нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв’язок із застосуванням розчину Дифлюканне були встановлені.
Крім того, після впровадження препарату у широку медичну практику були отримані повідомлення щодо наступних небажаних явищ:
Кровотворна та лімфатична системи:лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцит оз, тромбоцит опенія.
Імунна система: анафілаксія, включаючиангіо невротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.
Метаболічні процеси/особливості харчування: гіперхолестеринемія, гіпертри гліцеридемія, гіпокаліємія.
Центральна та периферична нервові системи: запаморочення, судоми, порушення смаку.
Серцева система:подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».
Травний тракт: порушення травлення, блювання.
Печінка/жовчовидільнасистема:недостатність печінки, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.
Шкіра та її придатки:алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Передозування. Отримано повідомлення про передозування флуконазолом і один випадок, коли в 42-річного інфікованого ВІЛпацієнта, виникли галюцинації та ексгібіціонічна параної дна поведінка після застосування 8200 мг флуконазолу. Пацієнт був госпіталізований і його стан нормалізувався за 48 годин.
У випадку передозування може бути доцільним симптоматичне лікування
(з підтримуючими заходами і промиванням шлунка при потребі).
Флуконазолвиводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі приблизно на 50 %.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.
Були описані випадки множинних уроджених пороків у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців ібільше застосовували флуконазол у високих дозах (400−800 мг на добу) зприводу кокцидіомікозу. Зв’язок між цими порушеннями та прийомом флуконазолу невстановлений.
У тварин препарат викликав небажані зміни плода тільки у високих дозах, які були токсичними для матері. Не впливають на плід дози 5 та 10 мг/кг. Збільшення частоти анатомічних варіацій плода (додаткові ребра, розширення ниркової мисочки) та затримка окостеніння спостерігаються при дозах 25 і 50 мг/кг та вище. Дози від 80 мг/кг (які приблизно в 20−60 раз більше рекомендованих доз для людини) до 320 мг/кгмаси тіла збільшують кількість летальних випадків плоду та фетальні аномалії включаючи флюктуюючі ребра розчеплення піднебіння, та аномалії окостеніння черепа. Ці ефекти спричинені інгібуванням синтезу естрогенів у щурів та можуть бути результатом зниження естрогенів у період вагітності, розвитку плоду та підчас пологів.
Слід уникати застосуванняфлуконазолу у вагітних за винятком грибкових інфекцій, які потенційно загрожують життю (коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризикдля плода).
При застосуванні під час лактаціїфлуконазол виявляють у молоці у тих самих концентраціях, що й у крові, тому призначати препарат жінкам, які годують груддю не рекомендується.
Діти. У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих.
Особливі заходи безпеки.
У поодиноких випадках застосуванняфлуконазолу супроводжувалось токсичними ураженнями печінки, у тому числі з фатальними наслідками (головним чином, вони спостерігались у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями).
У разі виникнення гепатотоксичних ефектів, пов’язаних із прийомом флуконазолу, не відзначено їх явної залежності від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявлення ознак більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.
Під час лікування флуконазолом ухворих дуже рідко зустрічались ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдромСтівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІДбільш схильні до тяжких шкірних реакцій через застосування великої кількості ліків.
Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, який можна пов’язати з флуконазолом, препарат слід відмінити.
За хворими з інвазивними/системними грибковими інфекціями при появі висипу необхідно пильно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно флуконазол в дозі, менше 400 мг на добуразом із терфенадином.
У поодиноких випадках повідомлялося про анафілаксію.
Деякі азоли, включаючифлуконазол, мають зв’язок з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі.
У ходіпост маркетингового спостереження були виявлені вкрай поодинокі випадки подовження QT-інтервалу і тріпотіння шлуночків у пацієнтів, які застосовуютьфлуконазол. Ці повідомлення містили дані про тяжко хворих пацієнтів при наявності багато чисельних факторів ризику, органічні захворювання серця, порушення електролітного обміну та необхідність терапії супутніх захворювань, що могла б бути чинникам, яка могла сприяти виникненню даних порушень.
Флуконазолслід призначати з обережністю пацієнтам із даними потенційно про аритмічнимистанами.
Особливості застосування.
Терапія може бути розпочата до отримання результатів культуралього або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.
Сумісність
Дифлюкан для внутрішньо венного введення сумісний із наступними розчинами:
а) розчин Рінгера;
б) розчин Хартмана;
в) розчин калію хлориду у декстрозі;
г) 4,2 % розчин натрію бікарбонату;
д) амінофузин;
е) 0,9 % розчин натрію хлорида.
Дифлюкан можна вводити в інфузійну систему разом з одним із перерахованих вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, змішувати його з іншими препаратами перед інфузією не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Досвід використання флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та механізмами, пов’язане з прийомом препарату, малоймовірне.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Антикоагулянти
У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбі новий час на 12 %.
У пост реєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшеннямпротромбі нового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно зварфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, котрі застосовують кумаринові антикоагулянти.
Азитроміцин Одночасне разове пероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг всередину і флуконазолу удозі 800 мг внутрішньо не призвело до жодних значимих фармакокінетичнихвзаємодій між флуконазолом і азитроміцином. Не має значимого впливу на фармакокінетику при взаємодії флуконазолу і азитроміцину.
Бензодіазепіни (короткої дії)
При призначенні мідазоламувнутрішньо застосування флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій.
Цей ефект мідазоламу більш виражений при прийомі флуконазолу в капсулах, порівняно з флуконазолом, що вводився внутрішньо венно.
Якщо пацієнту, який отримує лікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.
Цизаприд
При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу один раз на добу і 20мг цизаприду чотири рази на добу призводило до значимого зростання концентраціїцизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT.
Пацієнтам, котрі отримуютьфлуконазол, призначення цизаприду протипоказане.
Циклоспорин
За даними кінетичного дослідження, у реципієнтів пересаджених нирок флуконазол у дозі 200 мг/добу повільно збільшував концентрацію циклоспорину. Однак у ході іншого дослідження при багаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг/добу змін рівня циклоспорину у реципієнтів кісткового мозку не відзначали. При лікуванні флуконазоломрекомендується визначати концентрацію циклоспорину в крові.
Гідрохлортіазид
При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове застосування гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолув плазмі на 40 %. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванніфлуконазолу у пацієнтів, які застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.
Пероральні контрацептиви
При прийомі 50 мг флуконазолу небуло помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі 200 мг/добу спостерігалось збільшення площі під кривою концентрація− час (АUС) етинілест радіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %.
У дослідженні при прийомі флуконазолуу дозі 300 мг один раз на тиждень площа під кривою концентрація− час (АUС) етинілест радіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.
Фенітоїн
Одночасне призначення Дифлюкану іфенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня.
Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.
Рифабутин
Повідомлялося про взаємодіюфлуконазолу та рифабутину, результатом якої було підвищення сироваткових рівнів останнього.
При одночасному призначенніфлуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту.
Слід пильно спостерігати захворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.
Рифампіцин
Одночасне призначення флуконазолу ірифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періодунапів виведення флуконазолу на 20 %.
У хворих, які отримують одночаснорифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.
Препарати сульфонілсечовини
Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напів виведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та тол бутаміду) у здорових добровольців.
Флуконазол й пероральнісульфонілсечовинні препарати можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.
Такролімус
Надходили повідомлення про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу ітакролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.
Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.
Терфенадин
У зв’язку з випадками тяжких аритмічних порушень при одночасному застосуванні флуконазолу та терфенандинубули проведені дослідження щодо взаємодії цих препаратів.
У дослідженні при застосуванніфлуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігали подовження інтервалу QT. При застосуванні доз 400 та 800 мг було показано, що флуконазол у дозі 400 мг надобу і більше значно підвищує концентрації терфенадину в плазмі крові.
Одночасне призначення флуконазолу вдозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано.
Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.
Теофілін
Прийом флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну ізплазми на 18 %.
При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих з підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.
Зидовудин
Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину, які, були пов’язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт. За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину.
Астемізол
Застосуванняфлуконазолу в пацієнтів, які одночасно приймають астемізол або інші препарати, що метаболізуються системою цитохрому P450, може супроводжуватисьпідвищеними концентраціями даних препаратів у сироватці крові. При відсутності достовірної інформації, слід діяти обережно під час одночасного призначенняфлуконазолу. За пацієнтами, слід пильно спостерігати.
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, тому взаємодія є потенційно можливою.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флуконазол – представник нового класутриазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.
Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючигенералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcusneoformans; включаючи внутрішньо черепні інфекції; Місrоsporum spp. іТychophyton spp.
Показана також активністьфлуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іттіtis (включаючивнутрішньо черепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.
Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Саndida, іншими, ніж C. albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.
Флуконазол є високо специфічним до цитохром Р450 залежних фунгальних ферментів. Флуконазол у дозі 50 мгна день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.
Флуконазол у добовій дозі від 200до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу вдозі 50 мг, при одноразовому або багаторазовому застосуванні, його наметаболізм.
Фармакокінетика.
Концентрація препарату в плазмі крові є пропорційною дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом, при багаторазовому застосуванні один раз на день.
Введення першого дня ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації вже на другий день. Фактичний об’єм розподілу препарату наближається до загального об’єму води в організмі.
Ступінь зв’язуванняфлуконазолу з білками крові не перевищує 11-12 %.
Флуконазол досягає високої проникаючої здатності в усіх досліджуваних рідинних середовищах організму. Рівні препарату у слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрації його в плазмі крові. Ухворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації в плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу вшкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс–дерма і в потових залозах. Флуконазол накопи чується в роговому шарішкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг один раз на добу концентраціяфлуконазолу після 12 днів становила 73 мкг/г і через 7 днів після припинення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг одинраз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила 23,4 мкг/г і через 7 днів після другої дози − 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців прийому 150 мг один раз на тиждень була 4,05 мкг/г у здоровихі 1,8 мкг/г у хворих нігтях; флуконазол виявлявся в пробах нігтів через 6місяців після закінчення лікування.
Препарат в основному виводиться нирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незмінному стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатині ну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.
Тривалий період напів виведення ізплазми крові, який становить 30 год. при пероральному застосуванні у дозі 150мг одноразово, дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозіта застосовувати один раз на добу або один раз на тиждень при інших захворюваннях.
Фармакокінетичні параметрифлуконазолу удітей
У таблиці наведені фармакокінетичніпараметри флуконазолу при внутрішньо венному застосуванні у дітей.
| Вік дитини
| Доза препарату (мг/кг)
| Період напів виведення (год)
| Площа під кривою концентрація− час
(АUС, мкг٠ год/мл)
|
| 11 днів−11 міс
| Одноразово 3 мг/кг
| 23,0
| 110,1
|
| 5−15 років
| Багаторазово 2 мг/кг
| 17,4*
| 67,4*
|
| 5−15 років
| Багаторазово 4 мг/кг
| 15,2*
| 139,1*
|
| 5−15 років
| Багаторазово 8 мг/кг
| 17,6*
| 196,7*
|
Примітка: * − дані, отримані востанній день введення препарату.
Передчасно народженим дітям (термінгестації − приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньо венно у дозі 6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб, доки новонароджені залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напів виведення препарату досягав 74 (44−185) годин на перший день, зі зменшенням до 53 (30−131) годин на сьомий день та до 47 (27−68) годин – на тринадцятий.
Площа підкривою (мкг٠ год/мл) становила 271(інтервал 173−385) на 1-й день, зростала до середнього показника 490(інтервал 292−734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360(інтервал 167−566) на 13-й день.
Об’ємрозподілу (мл/кг) складав 1183 (інтервал 1070−1470) на 1-й день, щозростав із часом до середнього показника 1184 (інтервал 510−2130) на 7-йдень і до 1328 (інтервал 1040−1680) на 13-й день.
Фармакокінетичніпараметри флуконазолу у людей літнього віку
Одночасне призначення діуретиків значимо не впливає на показники AUC або Cmax, крім того, кліренс креатині ну (74 мл/хв), відсоток відновленого препарату в незміненому вигляді в сечі (0−24 год, 22 %) та оцінки ниркового кліренсуфлуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були звичайно нижчими, ніж аналогічні показники в молодших волонтерів. Тому, відмінність накопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції в даної групи.
Графік кінцевого періоду напів виведення в кожної окремої особи проти кліренсакреатині ну, порівняно з кривою прогнозованого періоду напів виведення кліренсакреатині ну, отримана від звичайних осіб і осіб з різноманітними ступенями ниркової недостатності, засвідчили, що 21 особа з 22 осіб потрапила в межі 95 % довірчого інтервалу кривих прогнозованого періоду напів виведення кліренсакреатині ну.
Отримані результати відповідають гіпотезі, що вищі показники для фармакокінетичних параметрів, отриманих у пацієнтів літнього віку, порівняно зі здоровими молодими волонтерами-чоловіками, спостерігаються через знижену функцію нирок, що є природною в літньому віці.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, який відповідає вимогам стандартів дляпарентеральних розчинів у флаконах із нейтрального скла.
Несумісність.
При внутрішньо венному введенні, препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище Источник
+25 °С.