ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Зовіракс™
(Zovirax™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ацикловір;2-аmino-9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-1,9-dihydro-purin-6-one;
основні фізико-хімічні властивості: білі округлі, двоопуклі таблетки з написом “GXCL3” на одному боці та чисті - з іншого;
склад: 1 таблетка містить ацикловіру 200мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Код АТС J05B B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ацикловір є синтетичним аналогом пуринового нуклеозиду з інгібіторноюактивністю in vivo та in vitro відноcно вірусу герпесу людини, що включає вірус простого герпесу І та ІІ типу, вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу, вірус Епштейна-Барра та цитомегаловірус. У культурі клітин ацикловір виявляє найбільшу активність проти вірусу простого герпесу
– І типу і далі, у міру зменшення активності;
– ІІ типу, вірусу вітряної віспи та оперізувальногогерпесу, вірусу Епштейна-Барра та цитомегаловірусу.
Інгібітор на активність ацикловіру проти вищезазначених вірусівє високо селективною. Фермент тимідинкіназа в нормальній неінфікованій клітиніне використовує ацикловір як субстрат, тому токсична дія відносно клітин організму-господаря є мінімальною. Проте тимідинкіназа, закодована у вірусах простого герпесу, вірусах вітряної віспи, оперізувального герпесу та вірусахЕпштейна-Барра, перетворює ацикловір на моно фосфат ацикловіру, аналогнуклеозиду, який потім перетворюється послідовно на дифосфат і трифосфат за допомогою ферментів клітини. Слідом за вбудовуванням у вірусну ДНК ацикловірутрифосфат взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою, результатом чого є припинення синтезу ланцюга вірусної ДНК.
При тривалих або повторних курсах лікування тяжких хворихзі зниженим імунітетом можуть траплятися випадки зменшеної чутливості окремих штамів вірусу, які не завжди відповідатють на лікування ацикловіром. Більшість клінічних випадків нечутливості пов´ язані з дефіцитом вірусноїтимідинкінази, однак існують повідомлення про ушкодження вірусної тимідинкіназита ДНК. In vitro взаємодія окремих вірусів простого герпесу з ацикловіром можетакож призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність між чутливістю окремих вірусів простого герпесу in vitro та клінічними результатами лікування ацикловіром до кінця не з´ ясована.
Дослідження показали, що застосування таблетованогоЗовіраксу разом з антиретровірусними препаратами (головним чином Ретровіром) зменшує смертність хворих з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції, а також, за умови попереднього застосування протягом місяця Зовіраксу для внутрішньо венного введення, зменшує смертність хворих після трансплантації кісткового мозку.
Фармакокінетика.
Ацикловір лише частково абсорбується в кишечнику. Середня пікова стабільна концентрація (Сssmax) у плазмі після прийому дози 200 мг з 4-годинним інтервалом становить 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), і відповідно рівень в плазмі (Cssmin) буде 1,8 мкмоль (0,4 мкг/мл). Відповідні Сssmaxрівні після доз 400 мг і 800 мг з 4-годинним інтервалом становлять 5,3 мкмоль (1,2 мкг/мл) та 8 мкмоль (1,8 мкг/мл) та еквівалентні Cssmin рівнібули 2,7 мкмоль (0,6 мкг/мл) та 4 мкмоль (0,9 мкг/мл).
У дорослих кінцевий період напів виведення привнурішньовенному введенні ацикловіру становить приблизно 2,9 години. Більшість препарату виводиться в незміненому стані нирками. Нирковий кліренс ацикловірусуттєво вищий за кліренс креатині ну, що вказує на те, що виведення препарату нирками здійснюється шляхом гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції.
9-карбоксиметоксиметилгуанін є єдиним важливим метаболітомацикловіру і становить приблизно 10 - 15% застосованої дози, який може бути визначений у сечі. Якщо ацикловір вживається через годину після прийому 1 гпробенециду, кінцевий період напів виведення та площа під кривою “концентрація/час” збільшуються на 18% і 40% відповідно.
У дорослих середні рівні Сssmax після 1-годинноїінфузії 2,5 мг/кг, 5 мг/кг і 10 мг/кг становлять 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6мкмоль (9,8 мкг/мл) та 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) відповідно. Відповідні рівні Cssminчерез 7 годин були 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл) і 10,2мкмоль (2,3 мкг/мл) .
У дітей віком від 1 року аналогічні рівні Сssmaxта Cssmin спостерігали, коли доза 250 мг/м2 була замінена на 5 мг/кг і доза 500 мг/м2 замінена на 10 мг/кг.
У новонароджених і дітей віком до 3 місяців, які лікувалисьвнутрішньо венним введенням 10 мг/кг протягом години з інтервалом 8 годин, Сssmaxбула 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл) та Cssmin була 10,1 мкмоль (2,3мкг/мл). Кінцевий рівень напів виведення у цих хворих був 3,8 години. У людей похилого віку загальний кліренс знижувався відповідно з віком, що є наслідком зменшення кліренсу креатині ну, а також невеликих змін у кінцевому періодінапів виведення.
У хворих з хронічною нирковою недостатністю середній кінцевий рівень напів виведення становить 19,5 години. Середній рівеньнапів виведення ацикловіру під час гемодіалізу становить 5,7 години. Рівеньацикловіру у плазмі під час діалізу знижується приблизно на 60 %.
Концентрація препарату у цереброспінальній рідині становить приблизно 50% від відповідної концентрації у плазмі. Рівень зв´ язування збілками плазми відносно низький (від 9 до 33%), і при взаємодії з іншими лікамивін не змінюється.
При одночасному застосуванні ацикловіру та зидовудину для лікування ВІЛ-інфікованих хворих не було виявлено ніяких змін фармакокінетики цих препаратів.
Показання для застосування.
лікування вірусних інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених вірусом простого герпесу, включаючи первинний та рецидивуючийгенітальний герпес;
супресіz (запобігання рецидивам) інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу у хворих з нормальним імунітетом;
профілактика інфекцій, викликаних вірусом простого герпесуу хворих зі зниженим імунітетом;
лікування інфекцій, викликаних вірусами Varicella (вітряна віспа) та Herpes zoster (оперізувальний герпес). Дослідження показали, що лікування оперізувального герпесу на ранніх стадіях дуже ефективно знімає біль, а також може зменшити випадки постгерпетичної невралгії (зостерасоційованогоболю);
лікування хворих з тяжким імунодефіцитом, а саме: із розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (кількість CD4+ <200/мм3, включаючи пацієнтів хворих на СНІД або зі СНІД-асоційованими комплексами) тапісля трансплантації кісткового мозку. Крім того, таблетований Зовіраксзастосовується для ефективної профілактики герпетичної інфекції.
Спосіб застосування та дози.
Лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, удорослих
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, необхідно приймати таблетки Зовіраксу в дозі 200 мг 5 разів на день з приблизно 4-годинним інтервалом, за винятком нічного періоду.
Лікування повинно тривати 5 днів, але у разі тяжкої первинної інфекції воно може бути продовженим.
Для деяких хворих зі зниженим імунітетом (наприклад після трансплантації кісткового мозку) чи для хворих зі зниженою засвоюваністю у кишечнику доза може бути подвоєна до 400 мг або застосована відповідна доза длявнутрішньо венного введення.
Лікування потрібно починати якомога раніше після початку розвитку інфекції. У випадку рецидивуючого герпесу найкраще починати лікування у продромальний період або після появи перших ознак ураження шкіри.
Запобігання рецидивам інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, у дорослих
У хворих з нормальним імунітетом для запобігання рецидивам інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, таблетки Зовіраксу в дозі 200мг приймають 4 рази на день з приблизно 6-годинним інтервалом.
Для зручності більшість пацієнтів можуть приймати 400 мгЗовіраксу 2 рази на добу з приблизно 12-годинним інтервалом.
Лікування буде ефективним навіть після зменшення дозитаблетованого Зовіраксу до 200 мг, які приймають 3 рази на добу з приблизно 8-годинним інтервалом або навіть 2 рази на добу з 12-годинним інтервалом.
У деяких хворих радикальне поліпшення спостерігається після прийому добової дози Зовіраксу 800 мг.
Для спостереження за можливими змінами природного перебігу захворювання терапія Зовіраксом повинна періодично перериватися з інтервалом 6- 12 місяців.
Профілактика інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у дорослих
Для профілактики інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у хворих зі зниженим імунітетом таблетки Зовіраксу в дозі 200 мг треба приймати 4 рази на добу з приблизно 6-годинним інтервалом. У хворих із значно зниженим імунітетом (наприклад після трансплантації кісткового мозку) або ухворих зі зниженою засвоюваністю у кишечнику доза може бути подвоєна до 400 мгабо застосована відповідна доза для внутрішньо венного введення.
Тривалість профілактичного застосування визначається тривалістю періоду ризику.
Лікування вітряної віспи та оперізувального герпесу удорослих
Для лікування інфекцій, спричинених вірусами вітряної віспитa оперізувального герпесу, потрібно приймати таблетки Зовіраксу у дозі 800 мг 5 разів на день з приблизно 4-годинним інтервалом, за винятком нічного періоду. Лікування повинно тривати 7 діб.
У тяжких хворих зі зниженим імунітетом (наприклад після трансплантації кісткового мозку) або у хворих зі зниженою засвоюваністю у кишечнику краще застосовувати внутрішньо венне введення.
Лікування потрібно починати якомога раніше після початку захворювання, результат буде кращий, якщо лікування почати відразу ж після появи висипу.
Лікування хворих зі значним зниженням імунітету
Для лікування хворих зі значним зниженням імунітету необхідно приймати 800 мг Зовіраксу 4 рази на день з приблизно 6-годинним інтервалом. Лікуванню хворих після трансплантації кісткового мозку повинна передувати внутрішньо венна терапія Зовіраксом протягом місяця (див. Інструкцію для медичного застосування Зовіраксу для внутрішньо венного введення).
Тривалість лікування хворих після трансплантації кісткового мозку становить 6 місяців (від 1 до 7 місяців після трансплантації). У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції курс лікування становить 12 місяців, для збереження позитивного ефекту бажано продовжити курс лікування.
Дозування для дітей
Для лікування та профілактики інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, у дітей зі зниженим імунітетом у віці 2 років та старших можуть застосовуватись такі ж дози, як для дорослих, а для дітей віком до 2років повинні застосовуватись половинні дози.
Для лікування вітряної віспи у дітей віком від 6 років призначається 800 мг Зовіраксу 4 рази на день, діти від 2 до 6 років можуть одержувати 400 мг Зовіраксу 4 рази на день. Діти віком до 2 років можуть приймати 200 мг Зовіраксу 4 рази на день. Дозування можна більш точно визначити з розрахунку 20 мг Зовіраксу на кілограм маси тіла (не більше 800 мг) 4 рази надень. Тривалість лікування становить 5 днів.
Спеціальних даних щодо застосування Зовіраксу для супресії (запобігання рецидивам) інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, або для лікування інфекцій, спричинених вірусом оперізувального герпесу, у дітей з нормальним імунітетом немає.
Існують окремі повідомлення про можливість лікування дітейзі значним зниженням імунітету віком від 2 років Зовіраксом у дозах, що призначаються дорослим.
Пацієнти похилого віку
Слід мати на увазі можливість порушення функції нироку хворих похилого віку, і доза препарату для них повинна буди відповідно змінена. Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Ниркова недостатність
Зовіракс слід з обережністю призначати хворим знирковою недостатністю. Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
При лікуванні інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у хворих з нирковою недостатністю рекомендовані пероральні дози не призводять до накопичення ацикловіру, рівень якого перевищував би безпечний рівень, встановлений для внурішньовенного введення. Проте для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв) рекомендується встановити дозу 200 мг 2 рази на день з інтервалом приблизно 12 годин.
При лікуванні інфекцій, спричинених вірусами вітряної віспита оперізувального герпесу, у хворих із значно зниженим імунітетом рекомендується при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну менше 10мл/хв) встановити дозу 800 мг 2 рази на добу з приблизно 12-годинним інтервалом, а для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині нув межах 10 - 25 мл/хв) – 800 мг 3 рази на добу з інтервалом приблизно 8 годин.
При застосуванні великих пероральних доз ацикловіру повинна підтримуватися адекватна гідратація цих пацієнтів.
Побічна дія.
Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розділена на такі категорії: дуже часто ≥1 на 10, часто ≥1на 100 та <1 на 10, не часто ≥1 на 1 000 та <1 на 100, рідко ≥1на 10 000 та <1 на 1 000, дуже рідко <1 на 10 000.
Кров і лімфатична система
Дуже рідко: зниження гематологічних показників (анемія, тромбоцит опенія, лейкопенія).
Імунна система
Рідко: анафілаксія.
Психічні та розлади з боку нервової системи
Часто: головний біль, запаморочення.
Дуже рідко: збудженість, сплутаність свідомості, тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, психотичні симптоми, конвульсії, сонливість, енцефалопатія, кома.
Вищенаведені неврологічні реакції є загалом оборотними і звичайно виникають при застосуванні для лікування хворих знирковою недостатністю або іншими факторами ризику.
Респіраторна система та органи грудної клітки
Дуже рідко: задишка.
Гастроентерологічна система
Часто: нудота, блювання, діарея, біль у животі.
Гепатобіліарна система
Рідко: оборотне підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів.
Дуже рідко: жовтуха, гепатит.
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: свербіж, висип (включаючи світлочутливість).
Не часто: кропив’янка, прискорене дифузне випадання волосся. Оскільки випадання волосся може бути пов´ язано з великою кількістю хвороб і ліків, чіткого зв´ язку з ацикловіром виявлено не було.
Рідко: ангіо невротичний набряк.
Нирки та сечовидільна система
Рідко: збільшення рівня сечовини та креатині нукрові.
Дуже рідко: гостра ниркова недостатність.
Загальні розлади
Дуже рідко: стомлюваність, гарячка.
Протипоказання.
Таблетки Зовіраксу протипоказані хворим з підвищеною чутливістю до ацикловіру або валацикловіру.
Передозування.
Симптоми: ацикловір лише частково абсорбується ушлунково-кишковому тракті. У пацієнтів з випадковим передозуванням ацикловіру удозі до 20 г не було виявлено токсичного ефекту. При випадковому повторному передозуванні перорального ацикловіру протягом декількох днів виникають гастроентерологічні (такі як нудота та блювання) та неврологічні симптоми (головний біль і сплутаність свідомості).
При внутрішньо венному передозуванні ацикловірупідвищується рівень сироваткового креатині ну та азоту сечовини крові і відповідно виникає ниркова недостатність. Неврологічними проявами передозування можуть бути сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, судоми та кома.
Лікування: хворий повинен бути ретельно обстежений длявиявлення симптомів інтоксикації. У зв’язку з тим, що рівень ацикловіру в крові добре елімінується за допомогою гемодіалізу, його слід застосовувати у разі симптоматичного передозування.
Особливості застосування.
Ацикловір виводиться із організму головним чином шляхом ниркового кліренсу, тому хворим з нирковою недостатністю дозу слід зменшувати (див. “Спосіб застосування та дози”). У хворих похилого віку також велика ймовірність порушення функції нирок, тому для цієї групи пацієнтів тежможе знадобитися зменшення дози. Обидві ці групи (хворі з нирковою недостатністю та хворі похилого віку) є групами ризику з виникнення у них неврологічних побічних дій і тому повинні знаходитись під пильним контролем длявиявлення цих побічних реакцій. За отриманими даними, такі реакції є загалом оборотними у разі припинення лікування препаратом.
Слід звертати особливу увагу на підтримку адекватного рівня гідратації хворих, які отримують високі дози ацикловіру.
Вагітність
За даними досліджень, проведених за міжнародними стандартами на кролях, щурах і мишах, системне застосування ацикловіру не виявило його ембріотоксичної чи тератогенної дії. У нестандартних тестах, проведених нащурах, спостерігались аномалії утробного плоду після введення під шкіру настільки високих доз, що це спричинило материнський токсикоз. Клінічне значення цих даних є сумнівним.
За пост маркетинговими даними, не виявлено збільшення кількості уроджених вад у дітей, матері яких застосовували Зовіракс, у порівнянні із загальною популяцією; дефекти не мали унікального або специфічного характеру. Однак застосовувати таблетки Зовіракс потрібно тоді, коли потенційна користь препарату перевищує можливий ризик.
Лактація
При пероральному прийомі 200 мг ацикловіру 5 разівна день ацикловір проникає у грудне молоко в коцентраціях 0,6 - 4,1 від відповідного рівня ацикловіру у плазмі крові. Потенційно дитина, яку годують цим молоком, може засвоїти ацикловір у дозі до 0,3 мг/кг маси тіла на добу. Тому призначати ацикловір жінкам, які годують груддю, треба з обережністю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
При вирішенні питання про можливість керування автомобілем і іншими механізмами слід брати до уваги клінічний статус пацієнт ата профіль побічних дій препарату. Клінічні дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводились. З огляду на фармакологічні властивості Зовіраксу негативний вплив препарату не передбачається.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Клінічно важливої взаємодії ацикловіру з іншими медикаментами не було виявлено.
Ацикловір виділяється головним чином у незміненому стані нирками шляхом канальцевої секреції, тому будь-які ліки, що мають аналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру вплазмі. Пробенецид і циметидин подовжують період напів виведення ацикловіру та площупід кривою “концентрація/час”. При одночасному застосуванні з імуносупресантамипри лікуванні хворих після трансплантації органів також підвищується в плазмі рівень ацикловіру та неактивного метаболіту імуносупресивного препарату, але внаслідок широкого терапевтичного індексу ацикловіру коригувати дозу непотрібно.
Умови та термін зберігання. Источник
Зберігати при температурі не вище 25°С у сухому та захищеному від дітей місці. Термін придатності – 5 років.