ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: idarubicin;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок червоно-оранжевого кольору;

склад: 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати. Код АТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідро хлорид -антрацикліновий антибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє зтопоізомеразою 11 і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот. Модифікація антрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку звисокою ліпофільністю, що приводить до збільшення швидкості проникнення препарату в клітину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність у порівнянні здоксорубіцином і даунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфоміу мишей як при внутрішньо венному, так і при пероральному введенні. Дослідження іп vitro на клітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показали меншу перехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцинмає вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження іпvitro та іп vivo на експериментальних моделях показали, що його основний метаболіт індарубіцинол виявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій же дозі, що й вихідний препарат, мав очевидно менш виражену кардіо токсичність, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення хворим з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляції з кінцевою величиною періоду напів виведення у плазмі в діапазоні 11- 25 годин і екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, який виводиться із системи циркуляції повільніше, з періодом напів виведення в діапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головним чином у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах (ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентрації ідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін’єкції. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкість зниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевим періодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин. Кінцевий період напіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування. Препарат застосовується в комбінації з іншими цито токсичними препаратами.

При внутрішньо венному введенні Заведосзастосовується:

Для досягнення ремісії у хворих на гострунелімфоцитарну лейкемію (ГНЛЛ) як при базисній терапії, так і у хворих з рецидивом або при тяжких формах перебігу хвороби;

при гострому лімфолейкозі як препарат другої чергидля дорослих і дітей.

Спосіб застосування та дози. Заведос у флаконах по 5мг, 10 мг або 20 мг слід розчинити відповідно в 5 мл, 10 мл чи 20 мл води дляін’єкцій. Приготований розчин є гіпотонічним і тому слід дотримуватися рекомендацій щодо його введення. Заведос слід вводити тільки внутрішньо венно. Отриманий розчин повинен вводитися повільно, протягом 5-10 хвилин з 0,9% розчином натрію хлориду . Попередньо слід впевнитися, що голка правильно введена у вену. Ця методика дає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу іпери венозного крововиливу, які можуть призвести до виникнення тяжких формцелюліту або некрозу.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкемії препарат вводять із розрахунку 12 мг/м² внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів, у поєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при гострійнелімфоцитарній лейкемії - у вигляді моно терапії або у поєднанні з іншими препаратами із розрахунку 8 мг/м² внутрішньо венно щоденно протягом 5днів.

Гострий лімфолейкоз

При застосуванні препарату у вигляді моно терапії при гострому лімфолейкозі дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м²внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів; для дітей - із розрахунку 10 мг/м²внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми використання препарату повинні бути застосовані з урахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз інших цитотоксичних препаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Застосування для лікування хворих з порушенням функції печінки або нирок. За відсутністю достанього досвіду застосування таким хворим можна рекомендувати зменшення дози Заведосу для пацієнтів з рівнем білірубіну та/або креатині ну понад 2,0 мг%.

Побічна дія. Під час застосуванняЗаведосу виникали такі побічні прояви: кров: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцит опенія, геморагії; серцево-судинна система: синусова тахікардія, змінина ЕКГ, тахіаритмія, атріовентрикулярна блокада пучка Гіса, а симптоматичнезменшення викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, перикардіт, міокардіт, флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт: анорексія, нудота/блювання, дегідратація, мукозит/стоматит, езофагіт, біль в животі чипечія, ерозія/виразки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, коліт, важкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією в тому числі; печінка: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; ендокринна система: припливи; шкіра: алопеція, місцеві токсичні прояви, висипання/свербіж, зміни шкіри, гіперпігментація шкіри та нігітв, гіпер чутливість до подразнення шкіри, кропив’янка, акральна еритема; інші: анафілаксія, інфекції, сепсис/септицемія, вторинна лейкемія, гарячка, шок, гіперуремія; сечовидільна система: забарвлення сечі в червоний колір на 1 – 2 день після початку застосування.

Протипоказання. Заведос не слід призначати хворим з гіперчутливістю до ідарубіцину або інших компонентів препарату, доінших антрациклінів та антрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок або печінки; з важкою серцевою недостатністю; з недавнім інфарктом міокарду; з вираженою аритмією; з персистуючою мієлосупресією; з попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами іантрацинедіонами.

 

Передозування. Дуже високі дозиідарубіцину можуть спричинити розвиток проявів гострої кардіотоксичності уперші 24 години і тяжкої мієлосупресії протягом 1-2 тижнів. Після передозуванняантрациклінів може спостерігатися відстрочена серцева недостатність.

Особливості застосування. Заведос слід застосовувати під безпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в області застосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повинні бути проліковані від гострої інтоксикації чи наслідків попереднього застосування цитотоксичних препаратів (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцит опенія і генералізована інфекція).

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив при застосуванні антрациклінів може проявлятися ранніми (гострими) або пізніми (відстроченими) проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознакикардіотоксичності ідарубіцину проявляються в основному синусовою тахікардією та/або змінами в ЕКГ, такими як неспецифічні зміни зубців ST-T. Можуть також спостерігатися тахіаритмія, включаючи передчасні скорочення шлуночків івентрикулярну тахікардію, брадікардія, а також блокади атріовентрикулярна чиніжок пучка Гіса. Ці прояви не є ознаками розвитку пізніх проявівкардіотоксичності, мають незначне клінічне значення і, зазвичай, не вимагають припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні проявикардіотоксичності виникають при закінченні лікування Заведосом або через 2 - 3 місяці після завершення лікування, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності ів період до року після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряком легень, ортостатичним набряком, кардіомегалією і гепатомегалією, олігурією, асцитом, плевральним випотом та ритмом галопу. Підгострі прояви такі якперикардіт/міокардіт також можуть зустрічатися. Загрозливі для життя прояви застійної серцевої недостатності є найважчими антрациклініндукованоїкардіоміопатії і є ознаками кумулятивної дозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чивнутрішньо венної форми ідарубіцину не встановлені. Однак, ідарубіциніндукованакардіоміопатія зустрічалася в 5% пацієнтів, які отримували кумулятивні внутрішньо венні дози від 150 до 290 мг/м². У пацієнтів, в лікуванні яких застосовували пероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м²прояви кардіоміопатії були рідкими.

Для зменшення ризику важкого ураження серця слід визначити функціональний стан серця перед початком застосування Заведосу таконтролю вати його протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхом регулярного моніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під час лікування та негайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознаках погіршення цих показників. Оптимальним кількісним методом повторних досліджень серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальнарадіонуклеїдна ангіографія (MUGA) або ехокардіографі я (ECHO). Проведення оцінки основних функціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГособливо рекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвиткукардіотоксичності. Повторні визначення показників фракції викиду лівого шлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високі, кумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявівкардіотоксичності включають активні або приховані захворювання кардіоваскулярноїсистеми, попередню або супутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антрацинедінами та попередню терапію засобами, що можуть пригнічувати здатність міокарду до скорочень. Моніторинг функціональних показників серця повинен бути особливо ретельним ухворих, які отримують високі кумулятивні дози і мають вказані фактори ризику. Однак, ідарубіцин може здійснювати кардіотоксичний вплив і при застосуванні низьких кумулятивних доз у пацієнтів з або без наявності факторів ризику. Токсичний вплив ідарубіцину та інших антрациклінів чи антрацинедіонів можесумувати ся.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужнимсупресором кісткового мозку. Важка мієлосупресія відмічається у всіх хворих, які отримують терапевтичну дозу даного препарату, у зв’язку з чим необхідний пильний контроль за гематологічним статусом до початку і в процесі лікування, включаючи визначення лейкоцитарної формули. Найбільш частим проявом гематологічної токсичності і найбільш частим проявом гострої дозозалежноїтоксичності ідарубіцину є зворотня лейкопенія та/або гранулоцит опенія (нейтропенія). Прояви лейкопенії і нейтропенії зазвичай важкі; також може спостерігатися тромбоцит опенія і анемія. Нейтропенія та тромбоцит опенія досягає найбільшої вираженості на 10 – 14 день застосування препарату. Відновлення нормальної кількості нейтрофілів та тромбоцитів відбувається протягом третього тижня. Клінічними проявами важкої мієлосупресії можуть бути підвищення температури, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин чи настання летального наслідку.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія з або без проявів прелейкемічної фази може розвиватися у пацієнтів, для лікування яких застосовують антрацикліни. Вторинна лейкемія розвивається частіше, коли Заведосзастосовують в комбінації з антинеопластичними засобами, що впливають на ДНК, коли пацієнти попередньо отримували великі дози цитотоксичних засобів чи коли застосовують підвищені дози антрациклінів. Така лейкемія може проявитися через 1 – 3-річний латентний період.

Канцерогенез, мутагенез та пошкоджую чий вплив на фертильність. Ідарубіцин виявляв генотоксичну дію в більшості тестів in vitroта in vivo. При внутрішньо венному введенні ідарубіцин виявляв токсичний впливна репродуктивні органи, канцерогенну, ембріотоксичну та тератогенну дію ущурів.

Травний тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити (найчастіше – стоматит, рідше – езофагіт) найчастіше проявляються напочатку застосування препарату і у важких випадках за кілька днів прогресують до утворення виразок на слизовій. В більшості випадків такі ускладнення розвиваються на третій тиждень лікування.

У хворих на гостру лейкемію, з іншими захворювання мив анамнезі, у тих, які лікувалися препаратами з пошкоджую чим впливом на органи травного тракту при пероральному прийомі ідарубіцину зрідка спостерігалися випадки серйозних побічних проявів з боку травного тракту (перфорація або кровотеча). У хворих з проявами активних захворювань травного тракту і звисоким ризиком виникнення кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважувати ризик та користь при пероральному застосуванні ідарубіцину.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролю вати їх традиційними клініко-лабораторними методами (з використанням показників сироваткового білірубіну і сироваткового креатині ну) до і під час лікування. У ряді клінічних досліджень фази III лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатині ну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів якщорівні білірубіну і креатині ну коливаються в межах 1,2-2 мг%, то звичайно дозу знижують на 50%.

Побічні прояви в місці введення. При виконанні ін’єкції в тонкі венозні судини або при повторних ін’єкціях в одне й те самемісце може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо введення препарату мінімізує ризик розвитку флебітів та тромбофлебітів в місці ін’єкції.

Інші прояви. Ідарубіцин може призвести догіперуремії внаслідок інтенсифікації катаболізму пурину, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під дією препарату (синдром лізису пухлини). Рівень сечової кислоти, іонів калію, кальцію, фосфатів та креатині ну в крові може підвищуватися на початку лікування. Гідратація, забезпечення лужного середовища сечі та профілактика гіперуремії алопуринолом можуть мінімізувати можливі прояви синдрому лізису пухлини.

При застосуванні ідарубіцину, як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, можуть виникати тромбофлебіти і тромб емболії, втому числі – емболія легеневої артерії.

При лікуванні Заведосом необхідне пильне спостереження за хворими і систематичний контроль лабораторних показників. Необхідно проводити посилену підтримуючу терапію хворих старших 55 років під часа пластичної фази. При вторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізисулейкемічних клітин необхідно встановити спостереження за рівнями сечової кислоти в крові і призначити відповідну терапію при розвитку гіперурикемії. Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слід вживати до початку лікування. Екстравазація у місці внутрішньо венної ін’єкціїЗаведосу може викликати біль та тяжкий локальний некроз тканини. Відчуття гострого болю або печіння у місці введення препарату свідчить про виникненняекстравазації. При цьому слід негайно припинити вливання і продовжити його віншу вену.

Вагітність і лактація

Дослідження результатів застосування Заведосу увагітних не проводилися. Препарат може бути застосований під час вагітності лише у випадках, коли потенційна користь від його застосування значно перевищує ризик можливого ушкодження плоду. Хворі повинні бути попереджені про потенційну небезпеку для плоду.

Слід рекомендувати матерям, які проходять курс хіміотерапії цим препаратом, відмовитися на час лікування від грудного вигодовування.

Заведос може спричинити пошкодження хромосом людських сперматозоїдів. Виходячи з цього чоловіки, які приймають Заведос, повинні дотримуватися контрацептивних заходів.

Запобіжні заходи. Враховуючи токсичність препарат услід дотримуватися певних запобіжних заходів:

• Необхідно організувати навчання персоналу кваліфікованому володінню технічними прийомами при роботі з препаратом;

• Від роботи з препаратом слід звільнити вагітних співробітниць;

• Персонал, що працює з препаратом, повинен користуватися захисним одягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски для одноразового використання);

• Для приготування розчину слід використовувати спеціально відведене місце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарного потоку). Слід оберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їх поглинальним папером на пластмасовій підкладці одноразового використання;

• Всі предмети, що використовуються для приготування розчинів препарату, введення, а також санітарної обробки, включаючи рукавички, необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які спалюють при високих температурах;

• У разірозхлюпування або витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчиномгіпохлориту натрію (1% активного хлору), спочатку промокнути, а потім змити водою.

• Матеріалом, який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

• При потраплянні препарату на шкіру чи очі його видаляють рясним промиванням водою, або з милом та водою, або розчином натрію бікарбонату;

• Слід відмовитися від будь-якого невикористаного розчину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Заведос є сильним мієлосупресантом і можна припустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, що включають інші препарати аналогічної дії, призведуть до адитивних токсичних ефектів, особливо щодо кісткового мозку, гематологічні тагастоінтестинальні прояви.

Застосування Заведосу в комбінованій хіміотерапії разом з іншими медикаментами, що мають кардіотоксичну дію та супутнє застосування інших кардіоактивних препаратів (напр., блокатори кальцієвих каналів), вимагає моніторингу функції серця протягом лікування. Зміни функції печінки, спричинені одночасним прийомом інших медикаментів, може змінити метаболізм ідарубіцину, його фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Мієлосупресивний ефект може посилюватися при застосуванні променевої терапії одночасно або за 2 – 3 тижні перед початком застосування Заведосу.

Ідарубіцин не слід змішувати з іншими розчинами. Слід уникати контакту препарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки цеможе призвести до руйнування препарату.

Заведос не можна змішувати з гепарином із-за можливого утворення осаду.

Умови та термін зберігання. Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньо венних ін’єкцій зберігається при кімнатній температурі (20 - 25°С).

Розчин препарату хімічно стабільний, якщо зберігається не більше 48 годин при температурі 2 - 8°С і 24 години при кімнатній температурі;

однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2 - 8°С. Источник

Термін придатності - 3 роки.