ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Калетра

(Kaletra)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: розчинКалетри (лопінавір/ритонавір) для перорального введення має світло-жовтий або золотистий колір.

склад: в 1 мл розчину міститься 80 мг лопінавіру і 20мг ритона віру.

допоміжни речовини: етиловий спирт, кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози, пропіленгліколь, вода, гліцерин, повідон, ароматизатор “Магнасвіт-110", природний та синтетичний ванільний ароматизатор, поліоксил 40 гідрогенізованої касторової олії, синтетичний бавовняний кондитерський ароматизатор, ацесульфам калію, сахарин-натрій, хлорид натрію, олія м’яти перцевої, цитрат натрію, лимонна кислота і ментол.

Форма випуску. розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтичнана група.

Антивирусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05AE.

Фармакотерапевтичні властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 –запобігає розщепленню gag-pol-полі протеїну, приводячи до продукції незрілогоне інфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol полі протеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низькуінгібітор ну активність проти людських аспартил-протеаз.

Антивірусна активність in vitro:

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно вінфікованих лімфобластичних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. При відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC₅₀) лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила від 10 до 27нМ (від 0,006 до 0,017 мкг/мл, 1 мкг/мл дорівнює 1,6 mМ), а проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1 (n=6) – від 4 до 11 нМ (від 0,003 до 0,007 мкг/мл). У присутності 50 % сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавірупроти цих п’яти лабораторних штамів становила від 65 до 289 нМ (від 0,04 до 0,18 мкг/мл), що свідчить про зменшення активності у 7-11 разів. Дослідження для вивчення активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще незакінчені.

Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність противсіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, та і зАЗТ-резистентними штамами ВІЛ.. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритона віру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність:

В експериментах in vitro були виділені ізолятиВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритона віру не впливаєна появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

Розвиток резистентності до Калетри у хворих, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. Уклінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилосьантиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібіторомпротеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнів суттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиноюспостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК у кількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цих пацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром, індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількома інгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх цих 4пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов’язаних з резистентністю до інгібітору протеази, яка виникла одразу перед початком застосування Калетри. Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з’явилисьдодаткові мутації, деякі з яких були пов’язані з розвитком резистентності до інгібітору протеази. Але на цей час існує недостатньо даних для ідентифікаціїпов’язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру. Оцінка таких мутацій ще триває.

Перехресна резистентність:

До клінічні дослідження

Для інгібіторів протеази існує різна ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю донелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш ніж 4-кратне зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n=16) та ритона віру (n=3) спостерігалось зниження чутливості долопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 раза. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Калетрою:

Про перехресну резистентність вірусів, виділених під час лікуванняКалетрою, існує недостатньо інформації. В ізолятах, отриманих у 4 пацієнтів, яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що викликали збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікуванняКалетрою виявлялась така сама перехресна резистентність, або розвивалась нова перехресна резистентність до ритона віру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99-кратної резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з’явились під дією інших інгібіторів протеази:

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру invitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНКВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості invitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V,K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

клінічні дослідження:

Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази

Клінічне значення зниження чутливості in vitro долопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛбула більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритона віру (дослідження M98-957). Концентрація EC₅₀лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вище, ніж EC₅₀ проти ВІЛ “дикого” типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з 56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. В середньому, чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 разів.

Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензомта інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ уплазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у 11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менше ніж в 10 разів, у 10-40 разів ібільше ніж в 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові небільше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких в початкових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов’язаних з резистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутаціїспостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 63 % (у 17 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах було по шість мутацій чи більше, включаючи мутаціїу положенні 82, 84 та/або 90, а також багато інших мутацій. Концентрація РНКВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 83 % (у 19 з 23) і 52% (у 14 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилосьвідповідно не більше 5 або 6 та більше мутацій. На цей час існує недостатньо даних для ідентифікації пов’язаних з лопінавіром мутацій у пацієнтів, яким проводять лікування за допомогою Калетри. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб оцінити зв’язок між певними мутаціями і швидкістю вірусологічної відповідної реакції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та уВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг двічі надень ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вище у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритона віру. Концентраціяритона віру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритона віру в дозі 600 мг двічі на день. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC₅₀лопінавіру приблизно в 10 разів нижче, ніж концентрація ритона віру. Таким чином, антивірусна активність препарату Калетра обумовлена наявністюлопінавіру.

Всмоктування

При проведенні фармакокінетичного дослідженняВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені у їжі, багаторазове введенняКалетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів призводило до розвинення максимальної концентрації (С_max) лопінавіру в плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення), яка спостерігається приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила у середньому 82,8 ± 44,5 мкг. год./мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена. Після їжі (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після введенняКалетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препарату натще середні величини AUC і С_max для лопінавіру при застосуванніКалетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після введення капсул Калетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні.

Біологічна еквівалентність Калетри у виглядім’яких капсул і розчину не відрізнялась при введенні цього препарату під часїжі (помірне споживання жирної їжі). Введення однієї капсули Калетри по 400/100мг на фоні помірного споживання їжі (500-682 ккал, 23-25 % - з жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і С_max для лопінавіру в середньому відповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням цього препарату натще. При введенні розчину Калетри у цих умовах AUC і С_max для лопінавірузбільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею (872 ккал, 56 % - з жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще до збільшення AUC і С_max для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % при введенні м’яких капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшення біологічної доступності і зведення до мінімуму коливань фармакокінетичнихпараметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею.

Розподілення.

При урівноваженому стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватись як зальфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру доальфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мгдвічі на день зв’язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється уздорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікро сомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р 450, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3Aі, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим ¹⁴С-лопінавіромпоказали, що після введення людям одноразової дози Калетри 400/100 мг, 89 % від загальної радіо активності у плазмі крові було обумовлено незмінною активною речовиною. У людини ідентифіковано принаймні 13 окислювальних метаболітівлопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і, тим самим, прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно через 10-16 днів.

Виведення

Після введення ¹⁴С-лопінавіру/ритона вірув дозі 400/100 мг через 8 днів разом з сечею і фекальними масами виводилосьвідповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % ¹⁴С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно усечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату з сечею у незміненому вигляді виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Періоднапів виведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Показання до застосування.

Калетру застосовують у комбінації з іншимиантиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції. Це показання базується на результатах визначення у плазмі крові концентрації РНК ВІЛ та кількості клітин CD4 при проведенні 24-тижневого контрольованого дослідженняКалетри, а також при проведенні невеликих неконтрольованих досліджень для підбору дози Калетри, які тривали 72 тижні. На цей час ще не отримані результати контрольованих клінічних досліджень, присвячених оцінці впливуКалетри на прогресу вання ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування і дози.

Дорослі пацієнти.

Калетру рекомендується вводити у дозі 400/100 мг (три м’які капсули або 5,0 мл) двічі на день під час їжі.

Сполучене лікування

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні хворих із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу або невіра піну збільшити дозуКалетри до 533/133 мг (чотири капсули або 6,5 мл) двічі на день при її введенні разом з їжею.

Діти.

При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12років рекомендується застосовувати розчин Калетри для перорального введення удозі 12/3 мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та 10/2,5 мг/кгпри вазі тіла дитини від 15 кг до 40 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі 230/57,5 мг/м²) двічі на день, який слід приймати під час їжі. Длядітей з вагою тіла більше 40 кг дозу можна збільшити максимум до 400/100 мг (5,0 мл або три капсули) двічі на день. Бажано, щоб лікар, який призначає препарат, розрахував необхідну дозу в мг для кожної дитини віком менше 12 роківі визначив відповідний об’єм розчину або кількість капсул. Можна такожкористуватись наведеною нижче таблицею, в якій представлені рекомендовані дози розчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла.

Вага (кг)	Доза (мг/кг)*	Об’єм розчину для перорального введення (80 мг лопінавіру/20 мг ритона віру в 1 мл), який вводять двічі на день
Без невирапіну або ефавірензу
Від 7 до менше 15 кг	12 мг/кг двічі на день
Від 7 до 10 кг		1,25 мл
Від більше 10 кг до менше 15 кг		1,75 мл
Від 15 до 40 кг	10 мг/кг двічі на день
Від 15 до 20 кг		2,25 мл
Від більше 20 кг до 25 кг		2,75 мл
Від більше 25 кг до 30 кг		3,50 мл
Від більше 30 кг до 35 кг		4,00 мл
Від більше 35 кг до 40 кг		4,75 мл
Більше 40 кг	Доза для дорослих	5,0 мл (або три капсули)
* Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих.

Комбіноване лікування

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12років із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу абоневіра піну збільшити дозу розчину Калетри для перорального введення до 13/3,25мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та до 11/2,75 мг/кг при вазітіла дитини від 15 кг до 45 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі 300/75 мг/м²) двічі на день разом з їжею або до максимальної дози 533/133 мг при вазі тіла дитини більше 45 кг двічі на день. У наведеній нижче таблиці представлені рекомендовані дози розчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла при застосуванні цього препарату для дітей у комбінації з ефавірензом абоневірапіном.

Вага (кг)	Доза (мг/кг)*	Об’єм розчину для перорального введення (80 мг лопінавіру/20 мг ритона віру в 1 мл), який вводять двічі на день
З невирапіном або ефавірензом
Від 7 до менше 15 кг	13 мг/кг двічі на день	1,50 мл
Від 7 до 10 кг		2,00 мл
Від більше 10 кг до менше 15 кг
Від 15 до 45 кг	11 мг/кг двічі на день
Від 15 до 20 кг		2,50 мл
Від більше 20 кг до 25 кг		3,25 мл
Від більше 25 кг до 30 кг		4,00 мл
Від більше 30 кг до 35 кг		4,50 мл
Від більше 35 кг до 40 кг		5,00 мл (або три капсули)
Від більше 40 кг до 45 кг		5,75 мл
Більше 45 кг	Доза для дорослих	6,5 мл (або чотири капсули)
* Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих.

Рекомендовані дози, розраховані на площу поверхні тіла (м²)

Розчин для перорального введення

Діти (віком від 6 місяців): Калетру рекомендується вводити двічі на день разом з їжею у дозі від 230/57,5 мг/м²до максимум 400/100 мг. Для деяких дітей, яким разом з Калетрою вводятьневірапін або ефавіренз, дози 230/57,5 мг/м² може бути недостатньо. Для них можна збільшити дозу Калетри до 300/75 мг/м². Препарат слід вводити за допомогою каліброваного шприца для перорального введення.

Капсули

Діти (віком від 6 місяців): Для дітей з площею поверхні тіла 1,3 м² та більше Калетру рекомендується вводити двічіна день разом з їжею у дозі 3 капсули. Для дітей з площею поверхні тіла* менше 1,3 м² рекомендується застосовувати розчин Калетри для перорального введення.

Рекомендовані дози для дітей
Площа поверхні тіла (м2)*	Доза для введення двічі на день (230/57,5 мг/м2)
0,25	0,7 мл (57,5 / 14,4 мг)
0,50	1,4 мл (115 / 28,8 мг)
0,75	2,2 мл (72,5 / 43,1 мг)
1,00	2,9 мл (230 / 57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5 / 71,9 мг)
1,50	4,3 мл (345 / 86,3 мг)
1,75	5 мл (402,5 / 100,6 мг)
* Площа поверхні тіла (м2) = зріст (см) х вага (кг) / 3600

Побіч надія.

Побічна дія.

Дорослі пацієнти.

Небажані події (m2 % пацієнтів):

Наступні небажані реакції помірної – сильної інтенсивності з можливим чи передбачуваним відношенням до введення Калетри були повідомлені в => 2 % пацієнтів, серед них: діарея 14 %, нудота 6 %, блювота 2 %, біль вобласті шлунка 2.5 %, слабкість 4 % і головний біль 3 %.

Відхилення лабораторних параметрів

Помітні клінічні лабораторні відхилення (ступеня 3 чи 4), що були встановлені в => 2 % пацієнтів, включають: підвищення рівнейглюкози (2.5 %), АСТ (аспартат амінотрансфер ази) (2 %), АЛТ (аланін амінотрансфер ази) (2 %), ГГТ (гама - глутаміл трансфер аза) (9 %), збільшення рівня загального холестерину (8.5 %) і підвищення рівня три гліцеридів (8 %).

Небажані події (1 – 2 % пацієнтів):

Висипи, ненормальна дефекація, безсоння вважаються звичайними (мають місце в 1 – 2 %).

Небажані події, упорядковані по системах тіла,(< 1 % пацієнтів) перераховані нижче:

Кров’яна і лімфатична системи: малокрів’я, лейкопенія і збільшення лімфатичних вузлів.

Ендокринна система: гіперадренокортицизм ігіпотиреоз.

Порушення метаболізму і травлення: авітаміноз, дегідратація, набряк, знижена глюкозна переносимість, лактоацидоз, ожиріння, периферичний набряк і втрата ваги.

Нервова система: порушення сну, амнезія, занепокоєння, атаксія, сплутаність, депресія, запаморочення, дискінезія, емоційна нестійкість, енцефалопатія, гіпертонія, безсоння, знижене лібідо, нервозність, невропатія, парестезія, периферичний неврит, сонливість, порушення мислення і тремор.

Спеціальні почуття: порушення зорових функцій, захворювання очей, середній отит, зміна смакових відчуттів і дзенькіт у вухах.

Серцево-судинна система: гіпертензія, прискорене серцебиття, тромбоз глибоких вен і васкуліт.

Дихальна система: бронхіт, задишка, набряк легеньі синусит.

Травна система: порушення дефекації, відсутність апетиту, холецистит, запор, сухість в роті, розлад травлення, порушення акта ковтання, ентероколіт, відрижка, запалення стравоходу, нетримання, порушення шлунково-кишкового тракту, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт, підвищений апетит, панкреатит, сіаладеніт, стоматит і виразковий стоматит.

Шкіра і придатки: акне, облисіння, суха шкіра, ексфоліативний дерматит, фурункульоз, папульозний висип, захворювання нігтів, сверблячка, доброякісна пухлина шкіри, знебарвлення шкіри і потіння.

М’язово-кістякова система: артралгія, артроз іміалгія.

Сечостатева система: ненормальна еякуляція, гінекомастія, гіпогеніталізм у чоловіків, камені в нирках і зміна сечовиділення.

Педіатричні Пацієнти

У дітей від 2 років і більше характер параметрів безпеки не відрізняється від тих, що спостерігається у дорослих. Висипи (2 %) -єдина небажана подія помірної або сильної інтенсивності, що мала місце при комбінованої терапії у 2 % педіатричних пацієнтів. Події, що були зафіксовані у 1 % педіатричних пацієнтів, включають: алергічну реакцію, запор, суху шкіру, лихоманку, збільшення печінки, зміну смакових відчуттів і блювоту.

Помітні клінічні лабораторні відхилення (ступінь 3 чи 4), повідомлені у 2 % педіатричних пацієнтів включали: високий вміст білірубіну (3 %), великі значення АЛТ (4 %), великі значення АСТ (7 %), підвищений вміст загального холестерину (2 %), високий рівень амілази (4 %), низький вміст натрію (3 %), мала кількість тромбоцитів (4 %) і низький вмістнейтрофілів (2 %). Кожна з цих реакцій вважається звичайною.

Підвищений вміст креатинфосфокінази (КФК), міалгія, міозит і в рідких випадках рабдоміоліз були зафіксовані при введенні інгібіторів протеази, особливо в комбінації з нуклеозидними інгібіторамизворотньої транскриптази.

У деяких пацієнтів спостерігався перерозподіл жиру.

Протипоказання.

Калетра протипоказана хворим з відомою підвищеною чутливістю до лопінавіру, ритона віру чи будь-якого неактивного інгредієнта.

Калетру не рекомендується сполучено вводити разомз препаратами, кліренс яких сильно залежить від активності CYP3A, і підвищення концентрації яких у плазмі крові може призвести до появи серйозних та/або загрозливих для життя реакцій. Назви цих препаратів наведені у таблиці .

Таблиця
Препарати, які не рекомендується сполучено вводити разом з Калетрою
Клас препаратів	Препарат, який належить до цього класу, і який не рекомендується сполучено вводити
Бензодіазепіни	Мідазолам, тріазолам
Похідні ріжків	Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін
Нейролептики	Пімозид
Препарати, що стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту	Цисаприд
Антигістамінні засоби	Астемізол, терфенадин

Передозування.

Лікування передозування Калетри повинне включати загальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливими параметрами і клінічним станом хворого. Специфічний антидот для Калетри неіснує. При можливості, слід видалити з шлунку залишки препарату, який ще невстиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунку. Для полегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки Калетра активно зв’язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму.

У розчині Калетри для перорального введення міститься 42,4 об.% спирту. Попадання препарату всередину організму маленької дитини може призвести до значного отруєння спиртом.

Особливості застосування:

Стать, раса та вік.

Фармакокінетику лопінавіру не вивчали у людей похилого віку. У дорослих людей не було виявлено зміни фармакокінетичнихпараметрів, обумовленої статтю. Клінічно значущих розбіжностейфармакокінетичних параметрів у пацієнтів різної раси не спостерігалось.

Діти.

Фармакокінетику Калетри при її введенні у дозах 300/75 мг/м² двічі на день і 230/57,5 мг/м² двічі на день вивчали загалом у 53 дітей віком від 6 місяців до 12 років. Застосування схеми 230/57,5 мг/м² двічі на день без невіра піну або 300/75 мг/м²двічі на день з невірапіном супроводжувалось розвиненням у плазмі крові такої самої концентрації лопінавіру, що й при застосуванні схеми для дорослих людей 400/100 мг (без невіра піну).

При урівноваженому стані середні величини AUC, C_maхi C_min для лопінавіру відповідно становили 72,6 ± 31,1 мкг. год/мл;8,2 ± 2,9 та 3,4 ± 2,1 мкг/мл після введення Калетри в дозі 230/57,5 мг/м²двічі на день без невіра піну (n=12) і відповідно 85,8 ± 36,9 мкг. год/мл; 10,0 ±3,3 та 3,6 ± 3,5 мкг/мл після введення Калетри в дозі 300/75 мг/м²двічі на день з невірапіном (n=12). Невірапін застосовували у дозі 7 мг/кгдвічі на день (протягом періоду від 3 місяців до 8 років) або 4 мг/кг двічі надень (протягом періоду більше 8 років).

Ниркова недостатність.

Фармакокінетику лопінавіру не оцінювали у хворихз нирковою недостатністю, але оскільки кліренс лопінавіру нирками незначний, зменшувати загальне навантаження організму препаратом для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібно.

Печінкова недостатність.

Лопінавір переважно розпадається і виводиться печінкою. Хоча Калетру спеціально не досліджували на хворих з печінковою недостатністю, зрозуміло, що у таких хворих може відбуватись збільшення концентрації лопінавіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

В експериментах in vitro показано, що Калетра є інгібітором ізоформи CYP3A цитохрому Р 450. Сполучене введення Калетри і препаратів, які переважно розпадаються під дією CYP3A, може призводити до збільшення їх концентрації у плазмі крові і, тим самим, до продовження їх терапевтичного ефекту та збільшення частоти розвинення побічних реакцій.

В експериментах in vitro Калетра також проявляла здатність гальмувати активність CYP2D6, але з меншою виразністю порівняно згальмуванням CYP3A. Тому при застосуванні Калетри у рекомендованих дозах разомз препаратами, які розпадаються під дією CYP2D6, можлива поява клінічно значущих ефектів, але ступінь такої взаємодії залишається невідомим. Калетра у концентраціях, типових при її клінічному застосуванні, не гальмує активності CYP2C9,CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 чи CYP1A2.

У дослідженнях in vivo показано, що Калетраздатна стимулювати свій власний метаболічний розпад і збільшуватибіотрансформацію деяких інших препаратів, які розпадаються під дією ферментів цитохрому Р 450 і шляхом глюкуронідації.

Метаболічний розпад Калетри здійснюється під дієюCYP3A. Препарати, які стимулюють активність CYP3A, можуть збільшувати кліренслопінавіру, призводячи до зменшення його концентрації у плазмі крові. Незважаючи на те, що така реакція не спостерігалась при сполученому введеннікетоконазолу, Калетру не рекомендується вводити разом з іншими препаратами, які гальмують активність CYP3A, тому що це може викликати збільшення концентраціїлопінавіру в плазмі крові.

Вплив Калетри на інші інгібітори протеази

Фармакокінетичні параметри, отримані у здорових людей при одноразовому введенні індинавіру та саквінавіру, а також при багаторазовому введенні ампренавіру на фоні застосування Калетри протягом неменше 10 днів у дозі 400/100 мг двічі на день порівнювали з даними, отриманими раніше для ВІЛ-інфікованих хворих. Через обмеження, зумовлені типом дослідження і застосуванням порівняння для здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів, неможна надати певних рекомендацій щодо необхідного дозування. Проте завдяки проведенню такого порівняння виявилось, що ампренавір у дозі 750 мг двічі надень та індинавір у дозі 600 мг двічі на день при сполученому введенні зКалетрою у дозі 400/100 мг двічі на день можуть зумовлювати таку саму величинуAUC, меншу величину C_max і більшу величину C_min порівняно з величинами, отриманими при застосуванні схем дозування, прийнятих у клінічній практиці. Саквінавір у дозі 800 мг двічі на день при сполученому введенні зКалетрою у дозі 400/100 мг двічі на день може зумовлювати таку саму величинуAUC і більшу величину C_min порівняно з величинами, отриманими при застосуванні типових для клінічної практики схем (інформація відносно величиниC_max не представлена). Клінічне значення зменшення C_maxта збільшення C_min залишається невідомим. Безпеку та ефективність сполученого застосування Калетри з ампренавіром, індинавіром та саквінавіром невивчали.

Спеціальні тестування з Калетрою щодо її можливих впливів на здатність водити автомобіль чи керувати механізмами не проводилися, але беручи до уваги деякі побічні дії Калетри на нервову систему, треба бути обережним.

Умовита термін зберігання. Источник

Термін зберігання перед продажем –24 місяці при температурі від 2 до 8 ^оС. Препаратне слід тримати у теплому місці. Якщо розчин Калетри використають протягом 42днів, то його можна не тримати у холодильнику, але необхідно слідкувати за тим, щоб температура зберігання була нижче 25 ^оС. В місці недосяжному длядітей.