ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
САНДІМУН
(SANDIMMUN(R))
|
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ciclosporin;
основні фізико-хімічні властивості:
склад: концентрат для приготування розчину для інфузіймістить 50 мг циклоспорину в 1 мл;
допоміжні речовини: олія поліоксіетильована касторова, етанол.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний полі пептид, до складу якого входять 11 амін окислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життяалогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, хворобу " трансплантат проти хазяїна" (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючиінтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічуєантиген залежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. Навідміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують Сандімун, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.
Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів улюдини з використанням Сандімуну для запобігання і лікування відторгнення тареакції “трансплантат проти господаря”. Позитивні ефекти Сандімуну також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою єауто імунними або можуть розглядатися як такі.
Фармакокінетика. Циклоспоринрозподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33 - 47% циклоспорину знаходяться у плазмі, 4 - 9% - у лімфоцитах, 5 - 12% - у гранулоцитах і 41 - 58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.
Циклоспорин значною мірою зазнає біо трансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Препарат виводиться переважно з жовчю ітільки 6% введеної перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться лише 1%).
Величини кінцевого періоду напів виведення циклоспоринудосить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напів виведенняколиваються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів зтяжкими захворюваннями печінки.
Показання для застосування.
Трансплантація солідних органів
- Запобігання відторгненню алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату.
- Лікування відторгнення трансплантату у хворих, якіраніше отримували інші імунодепресанти.
Трансплантація кісткового мозку
- Запобігання відторгненню трансплантату і хвороби" трансплантат проти хазяїна" після пересадки кісткового мозку.
- Лікування розвинутої хвороби " трансплантат проти хазяїна".
Спосіб застосування та дози.
Встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, атакож корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспоринув плазмі крові, що визначаються щоденно.
Дорослим при пересадці кісткового мозку в день перед пересадкою Сандімун вводять краплинно, в дозі 3-5 мг/кг/добу. Введення цієї дози продовжують під час безпосередньогопост трансплантаційного періоду протягом майже 2 тижнів; потім переходять на підтримуючу терапію пероральними формами циклоспорину. У випадках, коли порушено всмоктування перпарату, може знадобитися продовження в/в введення.
При пересадці солідних органів за 4-12 годин до операції призначають одноразово в дозі 3-5 мг/кг маси тіла. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно, в тій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові.
При призначенніСандімуну в комбінації з глюкокортикоїдами чи іншими імунодепресантами можнозастосовувати менші дози Сандімуну.
Приготування інфузіонного розчину
Через ризик анафілаксії використання цього приготування застосовують у тих випадках, коли хворий не може приймати препарат внутрішньо чи коли абсорбція внутрішніх формможе призвести до шлунково-кишкових розладів. У таких випадках рекомендують перейти на пероральне застосування, як тільки це стане можливим. Концентрат потрібно розчинити у співвідношенні 1:20-1:100 фізіологічним розчином або 5% розчином глюкози та вводити протягом 2-6 годин. Не використаний приготований розчин через 24 години потрібно викинути. Дозування повиннопідбиратись індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування в процесі лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі крові, які визначаються щоденно.
Побічна дія. Побічні ефекти звичайно залежать від дози і відповідають на її зниження. Найчастіше спостерігаються гіпертрихоз, тремор, порушення функції нирок, артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки, відчуття втоми, гіпертрофія ясен, шлунково-кишкові розлади (втрата апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) і відчуття печіння у кистях і ступнях (звичайно в перший тиждень лікування).
Іноді виникає головний біль, шкірний висип алергічного генезу, слабко виражена анемія, гіперкаліємія, гіперурикемія, гіпомагніємія, збільшення маси тіла, набряки, панкреатит, парестезії, судоми, минуща дисменорея та аменорея.
Є повідомлення про окремі випадки появи м'язових спазмів, м'язової слабкості або міопатії.
Описані прояви енцефалопатії, розлади зору, рухові порушення та порушення свідомості, особливо у хворих з трансплантатами печінки. Однак залишається невизначеним, чибули ці зміни спричинені Сандімуном, основним захворюванням або іншими факторами.
Рідко відмічалася тромбоцит опенія, що супроводжуваласямікроангіопатичною-гемолітичною анемією і нирковою недостатністю (гемолітичний уремічний синдром).
Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину та/чиполіоксиетильованої касторової олії.
Передозування. Дані щодо гострого передозування Сандімуну малі. Можуть виникати порушення функції нирок, які, очевидно, минущі і зникнуть при відміні препарату. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів. Препарат можна буде вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка, оскільки циклоспорин практично не виводиться пригемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.
Особливості застосування.
Сандімун повинен використовуватися тільки лікарями, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за хворим, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки. Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, які забезпечені спеціальним медичним персоналом, адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію що доведення хворого.
Як і іншіімуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. Підвищений ризик може бути пов'язаний якіз вживанням специфічних агентів, так і з комплексною імуносупресією. Так, застосування імуносупресантів у комплексі потребує уваги для запобіганнялімфопроліферативним розладам і розвітку пухлин солідних органів.
Як і інші імуносупресори, циклоспорин може впливати на розвиток різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто з опортуністичними патогенами. Через те що це може призвести до фатального наслідку, треба застосовувати відповідну терапевтичну стратегію відносно пацієнтів з довго тривалою імуносупресією.
Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення - підвищення рівня креатині ну ісечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози, звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, інтерстиціальногофіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід диференціювати зізмінами при хронічному відторгненні. Сандімун може також спричинити дозозалежнезворотне підвищення білірубіну сироватки і, рідко, ферментів печінки. У цих випадках необхідно пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У разі відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози.
При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролю вати артеріальний тиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивнутерапію.
У поодиноких випадках застосування Сандімуну може підвищувати показники ліпідів сироватки , що виникає після першого місяця терапії циклоспорином. Уцьому випадку слід призначити дієту зі зменшенням жирового компонента та зменшити дозу циклоспорину.
Пацієнти, які отримують Сандімун, мають уникати надмірного надходження калію з їжею і не повинні отримувати калієвмісні препарати, калійзберігаючідіуретики, інгібітори ангіотензинконвертую чого ферменту, ангіотензин 2рецептора антагоністи з увагою на рівень калію у сироватці.
Циклоспоринпідвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагнезіємії, особливо у пери трансплантаційний період. Контроль за рівнем магнію рекомендований у пери трансплантаційний період відносно виникнення неврологічних ознак/симптомів. За необхідністі треба призначати препарати магнію.
Оскільки препарат у ряді випадків спричиняє гіперкаліємію або посилює раніше існуючу гіперкаліємію, рекомендується контролю вати вміст калію у сироватці, особливо у хворих з вираженим порушенням функції нирок.
Слід дотримуватись обережності при лікуванні хворих на гіперурикемію.
Щодо поліоксіетильованої олії, яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій, які виявлялися припливами крові до лиця та верхньої частини тулуба, бронхоспазмом із задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріального тиску та тахікардією. Особлива обережність потрібна по відношенню до хворих, яким раніше внутрішньо венно вводилися препарати, які містили поліоксіетильованукасторову олію (наприклад, препарати, які містять Cremophor EL), а також по відношенню до хворих, які схильні до алергічних реакцій. Хворі, які отримуютьСандімун концентрат для внутрішньо венного введення, повинні знаходитись під безперервним наглядом протягом перших 30 хвилин після початку вливання та через часті проміжки часу надалі. При перших ознаках анафілактоїдної реакції вливання потрібно припинити. Для профілактики анафілактоїдних реакцій можна застосовувати введення антигістамінних препаратів (блокаторів Н 1-рецепторів) перед внутрішньо венною інфузією Сандімуну.
Хворіз порушеною функцією нирок, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями і будь-якими видами злоякісних пухлин, за винятком уражень шкіри, не повинні отримувати Сандімун.
Оскільки Сандімун може порушувати функцію нирок, топовинен бути встановлений достовірний початковий рівень креатині ну сироватки якмінімум у двох вимірюваннях, які передували лікуванню. Рівень креатині ну слід контролю вати з двотижневими інтервалами протягом перших трьох місяців терапії ів подальшому один раз на місяць. Після 6 місяців терапії креатинін сироватки потрібно визначати кожні 4 тижні, залежно від стабільності основного захворювання, наявності супутньої терапії і супутніх захворювань. Частіший контроль необхідний при підвищенні дози Сандімуну, при призначенні супутньої терапіїне стероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози.
Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним понад 30% від вихідних значень (до початку лікування) більше ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25 - 50%. Якщокреатинін сироватки зростає більше ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на 50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентраціїкреатині ну продовжує залишатись у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дозине приводить до зниження рівня креатині ну протягом 1 місяця, то лікуванняСандімуном потрібно припинити.
Через зміни функції нирок, зумовлені нефротичним синдромом, у деяких хворих буває важко виявити порушення функції нирок, спричинене Сандімуном. Це пояснює тойфакт, що у ряді випадків пов'язані із Сандімуном структурні зміни у нирках спостерігалися без підвищення креатині ну сироватки. Біопсія нирки показана хворим із стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримували підтримуючу терапію Сандімуном більше року.
Припинення лікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Сандімуном виникає артеріальна гіпертензія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивноютерапією.
Як і інші імуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. У цих випадках потрібно негайно відмінити препарат.
Стосовно хворих на псоріаз, які отримують лікування Сандімуном, як і при іншому тривалому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. За наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан, слід провести біопсію до початку лікування Сандімуном. Лікування Сандімуном хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливо лише після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.
Через потенційний ризик виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні препаратом хворих слід попереджувати про необхідність уникати прямого впливу сонячних променів та ультрафіолетового випромінювання типу В або ПУФА терапії.
Простий герпес активного перебігу слід вилікувати до початку лікування Сандімуном, алепоява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків.
Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Сандімуном, але повинніконтролю ватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів. Слід уникати призначення еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, але за відсутності альтернативної терапії рекомендується пильно контролю вати концентраціюциклоспорину у крові, ниркову функцію і наявність побічних ефектівциклоспорину.
Вагітність і лактація
Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінокне проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише у тому випадку, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Циклоспоринпроникає у грудне молоко. Жінки, які отримують Сандімун, не повинні годувати груддю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентраціїциклоспорину у плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину, зокрема цитохрому Р 450.
Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину уплазмі або крові:
кетоконазол, деякі антибіотики-макроліди, включаючи еритроміцин іджозаміцин, доксициклін, пероральні контрацептиви, пропафенон, деякі блокатори кальцієвих каналів, включаючи дилтіазем, нікардипін і верапаміл, даназол, метілпреднізолон (високі дози), алопуринол, аміодарон, інгібітори протеаз.
Препарати, що знижують концентрації циклоспорину уплазмі або крові:
барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, сульфадимідин, пробукол, орлістат, препарати звіробою, троглітазон, тиклопідин.
Інші важливі взаємодії
Заслуговоєна увагу застосування циклоспорину водночас з препаратами, що виявляютьнефротоксичний синергізм: аміноглікозиди (вкл. гентаміцин, тобраміцин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, вануоміцин, триметоприм (+сульфаметаксазол), не стероїдні протизапальні засоби (диклофенак, напроксен, суліндак), мелфалан.
Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, лов астатину, прав астатину, симвастатину, аторвастатину та преднізолону, підвищуючи їх потенційну токсичність, що спричиняє м'язову токсичність - біль, слабкість у м'язах, міозит, рабдоміоліз.
Рекомендації
Коли не можна не призначати терапію з потенційною взаємодією зциклоспорином, треба додержуватись таких рекомендацій:
- при призначенні ліків, що, можливо, спричиняють нефротоксичнийсинергізм, треба уважно моні торувати ниркові показники (рівень креатині ну). Увипадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно зциклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з наступними призначенням альтернативного лікування;
- препарати, які зменшують або збільшуютьбіоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією (вимір рівня циклоспорину у сироватці), негайно відміняються або коригується доза циклоспорину під контролем показників функції нирок;
- не стероїдні протизапальні засоби треба призначати у дозах менших, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;
- разі призначення дигоксину, колхіцину, лов астатину, симвастатину, аторвастатину або прав астатину одночасно з циклоспорином треба контролю вати клінічне виникнення показників токсичних маніфестацій цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у випадку цих токсичних проявів.
Умовита термін зберігання. Препарат зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 300С. Источник
Термін придатності – 4 роки.