ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕНДОКСАН®
(ENDOXAN®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: циклофосфамід,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;
основні фізико-хімічні властивості: білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті цукровою оболонкою;
склад: 1 драже містить циклофосфаміду 50 мг;
допоміжні речовини: гліцерин (85 %), желатин, магніюстеарат, тальк, кальцію гідро фосфату дигідрат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, монтангліколевий віск, полісорбат 20, натріюкарбоксим етилцелюлоза, полівінілпіролідон, кремнію діоксид високодисперсний, макрогол 35 000, кальцію карбонат, титану діоксид, сахароза.
Форма випуску. Драже.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Циклофосфамід. Код АТС L01A А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомеромальдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії міжйого алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.
Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також зіншими алкіл антами.
Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньо венної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниженням в концентрації плазми циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.
Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується invivo.
Час напів виведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.
Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.
Рівні у крови після внутрішньо венного і перорального застосування є біоеквівалентними.
Показання для застосування. Ендоксан® застосовується длямоно- або полі хіміотерапії при лікуванні
- лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;
- злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз), неходж кінських лімфом, плазмоцитоми;
- великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, сечового міхура, передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юнга, ретинобластоми, ангіосаркоми, лімфосаркоми, хвороби Вільмса, саркоми м’яких тканин, остеосаркоми;
- прогресуючих “ауто імунних захворювань”, такихяк ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певнітипи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів;
- грибоподібного мікозу, гранулематозу Вегенера;
- для пригнічення імунітету при трансплантації органів (нирки).
Спосіб застосування та дози.
Лікування циклофосфамідом звичайно починають із внутрішньо венного вливання, для чого застосовують Ендоксан® 200 мг,500 мг або 1 г, порошок для приготування розчину для ін’єкцій. У разі неможливості внутрішньо венного введення, а також при довготривалій терапії можна застосовувати Ендоксан® драже.
Ендоксан® драже слід приймати ранком, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини, під час або відразу жпісля прийому. Важливо, щоб пацієнт регулярно звільняв свій сечовий міхур.
Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально.
Якщо не призначено інакше, для безперервноїмоно терапії циклофосфамідом рекоменду-ється 1-4 драже (50–200 мг) на добу; за необхідності може бути призначена ще більша кількість драже.
При спільному призначенні інших цитостатиківаналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження паузу лікуванні препаратом.
Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку
| Кількість лейкоцитів (мкл)
| Кількість тромбоцитів (мкл)
| Дозування
|
| > 4000
| > 100 000
| 100% від запланованої дози
|
| 4000 – 2500
| 100 000 – 50 000
| 50% від запланованої дози
|
| < 2500
| < 50 000
| Підбір дози до нормалізації показників або прийняття окремого рішення
|
Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю
Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл і на 50 % – при швидкості гломерулярноїфільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу.
Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількості формених елементів крові.
Слід приділяти увагу вживанню достатньої кількості рідини, а також призначенню уропротектора уромітексан.
Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном®, залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.
Кров і кістковий мозок
Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцит опенія і анемія. Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї іризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцит опеніїз підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутись лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати щодо пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо-і/або радіотерапії, а також пацієнтів з нирковою недостатністю.
Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватисявідповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.
Шлунково-кишковий тракт
Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок мають місце з меншою частотою. В окремих випадкахповідомлялось про геморагічні коліти.
Нирки і еферентний сечовий тракт
Після виділення в сечу метаболіти циклофосфамідуспричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікро гематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дози, при лікуванні Ендоксаном® і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, алеможе статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялось прогеморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а також можливість виникнення склерозу сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкою побічною дією при застосуванні високих доз.
Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.
Статевий тракт
Завдяки своїй алкілуючий дії циклофосфамід, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.
Печінка
Зрідка повідомлялося про порушення функції печінки, які виявлялися через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова глутамощавлево-оцтова трансаміназа, сироватковаглутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл- транспептидаза, лужна фосфатаза, білірубін).
Об літеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогеннійтрансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідкаспостерігалось у хворих на а пластичну анемію, які отримували тільки високі дозициклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асциті гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.
Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення в пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепато токсичними препаратами у поєднанні з хіміотерапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.
Серцево-судинна система та органи дихання
В окремих випадках можуть розвинутись пневмоніт таінтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальнийпневмофіброз.
Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз циклофосфаміду (120 – 240 мг/кг маси тіла). Крім того, існують відомості стосовно посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду після попередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінамиабо пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.
Вторинні пухлини
Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Ендоксану®супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначенняуромітексану.
Інші побічні дії
Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів пальців рук і підошов.
Крім того, спостерігались такі побічні дії:
СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;
запалення шкіри і слизової оболонки;
реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, а в окремих випадках прогресують до шоку;
тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичне запаморочення;
в окремих випадках – гострий панкреатит;
у дуже рідких випадках (< 0,01 %) повідомлялосьпро тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроз.
Примітка.
Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболія, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан®.
Необхідно приділяти увагу своєчасному призначеннюпроти блювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.
Протипоказання. Ендоксан® драже протипоказаний:
при відомій підвищеній чутливості до циклофосфамідуабо до інших компонентів препарату;
вираженій анемії;
тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливоу пацієнтів, які перед тим проходили лікування цито токсичними препаратами і/або радіотерапією; рівень лейкоцитів менше 3,5 × 109/л, тромбоцитів – 120 . 109/л);
запаленні сечового міхура (цистит);
затримці сечовипускання;
активних інфекціях;
кахексії;
вагітності, годуванні груддю.
Передозування.
Симптоми: нудота, блювання, пригнічення кісткового мозку, пропасниця, дилатацій на кардіоміопатія, полі органна недостатність, геморагічний цистит та інші кровотечі.
Оскільки специфічний антидот щодо циклофосфаміду невідомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5-11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфамідубуло знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крови і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцит опенії слід забезпечити, за потребою, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).
Особливості застосування.
Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.
Ендоксан®, як і інші цитостатики, слід застосовувати обережно при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей похилого віку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.
Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або ниркову недостатність, також потребують особливого догляду.
Якщо при лікуванні Ендоксаном®спостерігається поява циститу з мікро- або макро-гематурією, терапію Ендоксаном®слід припинити до нормалізації стану.
У процесі лікування необхідно систематично контролю вати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7днів, якщо їх кількість знижується до < 3000 у мм3, то раз на двадні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролю ватикількість лейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишокна вміст еритроцитів.
Поводження з препаратом повинно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цито токсичними речовинами.
Застосування під час вагітності і в період годування груддю
Лікування Ендоксаном® може спричинювати у чоловіків і жінок генетичні аномалії.
При життєво важливих показаннях у перші три місяці вагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.
Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.
Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо жце відбулося, необхідні генетичні консультації.
Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.
Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном®, повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початку лікування.
Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання ібажання народити дитину.
Вплив на здатність керувати авто транспортом і користуватися механізмами
Внаслідок можливості таких побічних дій при застосуванні Ендоксану®, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру вкрові під впливом сульфонілуреази, так само, як дія пригнічення функції кісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу абогідрохлортіазиду.
Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлор гідратом може спричинити мікросомальнуіндукцію печінкових ферментів.
Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.
Якщо одночасно застосовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад, галоген іди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолін естерази.
Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до збільшення періоду напів виведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.
Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіо токсичність циклофосфаміду. Інтенсифікаціякардіо токсичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапії ділянки серця.
Паралельне призначення індометацину слід робити звеликою обережністю, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.
Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.
Оскільки у грейпфруті міститься сполука, що може послаблювати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам неможна їсти грейпфрути та вживати сік грейпфрутів.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище+25°С, в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки. Источник
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.