ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Доксолік

(Doxolik)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: доксорубіцин;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина червоно-оранжевого кольору;

склад: 1 мл розчину містить доксорубіцину гідро хлориду 0,002 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислоти хлористоводневої розчин, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики. Антрацикліни та спорідненні сполуки. Код АТС L01DB01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Препарат виявляє високу протипухлинну та проти лейкозну дію. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцинузалишається нез’ясованим. Експериментальні дані свідчать про те, щодоксорубіцин утворює комплекс з ДНК за допомогою інтеркаляції між парами азотистих основ, що приводить до пригнічення синтезу ДНК та РНК. Доксорубіцинпідлягає ферментативному перетворенню, внаслідок чого у клітині звільнюються вільні радикали; це може спричиняти розрив у ланцюгу ДНК, перешкоджаючи, таким чином, мітозу. Антрацикліни також мають здатність хелатоутворюватися з різними металами, такими як мідь, цинк і залізо. Деякі з таких хелатних сполук вважаються цито токсичними. Доксорубіцин також пригнічує синтез білків. Він активний в період усього клітинного циклу, включаючи інтерфазу.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення доксорубіцин швидко розподіляється у плазмі та в тканинах. Майже через 30секунд препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і не досягає вимірюваних концентрацій уЦНС.

Концентрації доксорубіцину та його метаболітів уплазмі знижуються трифазним способом. У першій фазі він швидко метаболізується, ймовірно за допомогою ефекту першого пасажу в печінці. Початковий періоднапів виведення доксорубіцину становить 10 хвилин, другий період - 1-3 години. Остаточний період становить 30-40 годин та охоплює більше 70 % площі під кривою (AUC) препарату. Приблизно 40-50 % доксорубіцину та його активних метаболітівекскретується з жовчю та 5-10 % - із сечею. Більша частина препарату, якийекскретується протягом перших 24-48 годин після введення, виявляється у формідоксорубіцину або доксорубіцинолу, тоді як через 48 годин у сечі виявляються головним чином сульфати та глюкуроніди.

Показання для застосування. Саркоми м’яких тканин, остеогенні саркоми, саркома Юінга, рак молочної залози, рак легенів (особливо дрібноклітинний рак), рак щитовидної залози, мезотеліома, злоякісна тимома, рак стравоходу, ракшлунка, рак печінки та жовчних проток, рак підшлункової залози, інсулома, гепатоцелюлярний рак, рак ниркової миски та сечоводів, рак сечового міхура тауретри, рак нирок, герміногенна пухлина яєчка та яєчників, рак яєчників, пухлина Вільмса, нейробластома, ембріональна рабдоміосаркома, рак маткових труб, рак тіла матки, саркома матки, рак піхви та шийки матки, рак передміхурової залози, гострий лімфобластний та мієлобластний лейкоз, мієломна хвороба, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходж кінська лімфома.

Спосіб застосування та дози. Доксорубіцин може вводитися шляхом внутрішньо венних ін’єкцій тривалістю 2-5 хвилин або шляхом тривалих вливань після розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози. При введенні препарату шляхом ін’єкцій спостерігаються вищі концентрації доксорубіцину уплазмі, що ймовірно збільшує ризик кардіотоксичних ефектів. При введеннідоксорубіцину слід запобігати пара венозній інфільтрації, яка може спричинити локальний некроз і тромбофлебіт. Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Дози для дорослих. Дози доксорубіцину визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії. При моно терапії рекомендована доза доксорубіцину становить 60-75 мг/м²поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньо венних ін’єкцій один раз на тритижні. Також доксорубіцин можна вводити внутрішньо венно у дозі 20 мг/м²три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні. Максимально припустима кумулятивна доза при моно терапії становить 500 мг/м² поверхні тіла. Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні доксорубіцину кожні три тижні, протекардіотоксичний ефект спостерігається рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг/м² щотижня, хоча об’єктивний ефект відмічається вже при дозах 6-12 мг/м² поверхні тіла. При застосуванні доксорубіцину в поєднанні з іншими цито токсичними препаратами зісхожим профілем токсичності дози слід зменшувати. Після променевої терапіїмедіастинальної зони лікування іншими кардіо токсичними неантрацикліновимипротипухлинними препаратами, а також за наявності у пацієнта захворювань серцяне рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу  450 мг/м²поверхні тіла.

Корекція доз при лікуванні специфічних груп пацієнтів. При лікуванні хворих із порушенням функції печінки дозидоксорубіцину слід знижувати. При підвищенні рівня білірубіну сироватки кровідо 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг - у 4рази. За наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози звичайно немає потреби.

Пацієнти, які належать до групи підвищеного кардіологічного ризику. У разі підвищеної ймовірності кардіо токсичного ураженнядоксорубіцин доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а неін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початком кожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду. Ризик розвиткукардіоміопатії поступово зростає при збільшенні загальної дози. Не слід перевищувати кумулятивну дозу 450 мг/м². Під час лікування доксорубіцином необхідний регулярний моніторинг ЕКГ, ЕхоКГ та пульсації сонної артерії. При зменшенні на 30 % амплітуди зубців комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції викиду лікування рекомендується припинити. За наявності хвороб серця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникати перевищення кумулятивної дози доксорубіцину  400 мг/м² поверхні тіла. При застосуванні доксорубіцину разом з іншими протипухлинними препаратами дози доксорубіцину зменшують до 50-75 мг/м² поверхні тіла. У разі комбінованої хіміотерапії мієлосупресія може бути більш тяжкою внаслідок адитивних ефектів.

Лікування дітей. Дози для дітей можуть бути знижені, оскільки кардіотоксичні ураження (особливо через деякий час після закінчення лікування) у дітей спостерігаються частіше. З цієї ж причини після закінчення курсу терапії рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів.

У дітей, як і у дорослих, також спостерігається пригнічення функції кісткового мозку. Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб від початку лікування, однак після цього гематологічні показники звичайно швидко повертаються до норми завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з такими резервами у дорослих.

Поверхневий рак сечового міхура та карцинома insitu. Рекомендована доза доксорубіцину при внутрішньоміхуровому застосуванні становить 50 мг у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Препарат вводиться через стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування ще не визначена, вона може бути у межах 6-12 місяців. Обмежень стосовно максимальної кумулятивної дози при внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньо венного) немає, оскільки в цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину є дуже незначною.

Побічна дія. Пригнічення кістково мозкового кровотворення. Пригнічення препаратом кровотворної функції кісткового мозку виявляються у зменшенні кількості тромбоцитів і лейкоцитів. Пік лейкопенії досягається через 10-15 днів після введення препарату, картина крові відновлюється на 21-й деньпісля введення дози.

Кардіо токсичність. Кардіо токсичність доксорубіцинуможе виявлятись у вигляді:

а) гострих ефектів. Доксорубіцин може спричинювати гострі предсердні та шлуночкові аритмії. Аритмія спостерігається головним чиномпри введенні препарату та протягом перших годин після введення;

б) під гострих ефектів. Спостерігаються протягом декількох днів або тижнів після введення та є рідкими. Виявляються у формі токсичного міокардиту або синдрому перикардиту - міокардиту (тахікардія, серцева недостатність і перикардит);

в) хронічних ефектів. Спостерігаються протягом тижнів або місяців після введення та складаються з кумулятивного, який залежить від дози препарату, та пошкодження клітин міокарда, кульмінацією якого можестати застійна серцева недостатність. Хронічна токсичність виявляється у формікардіоміопатії, яка може призвести до необоротної та в кінцевому рахунку летальної серцевої недостатності. Розвиток кардіоміопатії пов’язаний з кумулятивною дозою доксорубіцину та з його сумарною дозою, яка перевищує 450мг/м ²; частота виникнення явної серцевої недостатності досягає 10%.

Вважається, що діти мають більшу чутливість докардіотоксичної дії препарату.

Шкірні прояви. У більшості випадків розвивається оборотна повна алопеція. Відновлення росту волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Є повідомлення про посилену пігментацію основи нігтів і шкірних складок (головним чином у дітей).

У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія, після введення доксорубіцину (звичайно через 4-7 днів) відмічали набряк, сильний біль, вологий епідерміт, поява еритеми з утворенням пухирців умісцях, відповідних полям опромінювання. При цьому ефективною є місцева терапія кортикостероїдами.

Явища з боку шлунково-кишкового тракту. Часто спостерігаються гостра нудота та блювання, які можуть бути тяжкими. їх контролюють за допомогою проти блювотної терапії.

Запалення слизових оболонок (стоматит та езофагіт) можуть розвиватися через 5-10 днів після введення препарату. Стоматит може прогресувати з утворюванням виразок у порожнині рота, що іноді призводить до виникнення тяжких, інфекцій. Введення доксорубіцину протягом трьох наступних днів підвищує частоту та тяжкість мукозитів.

Рідко зустрічаються повідомлення про виникненняанорексії та діареї.

Явища з боку судинної системи. Описані випадки виникнення флебосклерозу, зокрема при введенні препарату в малі вени або при використовуванні однієї й тієї ж вени для повторного введення. При дуже швидкому введенні препарату можуть спостерігатися припливи крові до обличчя та смужки гіперемії по ходу вени.

Місцеві реакції. При потраплянні доксорубіціну воточуючі тканини під час інфузії можуть розвинутися тяжкий целюлит, пухирі танекроз тканин.

Реакції підвищеної чутливості. Зустрічаються рідкі повідомлення про гарячку, озноб, кропив’янку. Може також розвинутисьанафілактичний шок.

Інші. Зрідка спостерігається кон’юнктивіт і сльозотеча.

Протипоказання. Виражене пригнічення функцій кісткового мозку, спричинене застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії; попереднє лікування антрациклінами в граничних сумарних дозах; підвищена чутливість до гідроксибензоатів; у хворих із гострою серцевою недостатністю кардіо токсичність може розвинутися при більш низьких дозах, ніж рекомендована кумулятивна межа, тому терапія доксорубіцином таким хворим не рекомендується; вагітність і годування груддю; лейкопенія, анемія, тромбоцит опенія; гостра фаза інфаркту міокарда; гострий гепатит, білірубінемія; виразкова хвороба шлунка та дванадцяти палої кишки; кровотеча, туберкульоз, міокардит, виражені порушення функції печінки та нирок.

Передозування. Гостре передозування доксорубіцином виявляється у посиленні токсичних ефектів, таких як запалення слизових оболонок, лейкопенія, тромбоцит опенія. Хворих з явним пригніченням функції кісткового мозку госпіталізують, проводять терапію антибіотиками та переливання гранулоцитарноїмаси, а також симптоматичне лікування запалення слизових оболонок.

Особливості застосування.

1. Доксорубіцин є цитотоксичним препаратом, тому при поводженні з ним необхідно додержуватись правил, встановлених для препаратів цього типу. Доксорубіцин повинен вводитися під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними засобами.

2. Необхідно додержуватись особливої обережності для попередження властивої препарату кардіотоксичної дії. Загальна сумарна дозадоксорубіцину, який вводиться в переривчастому режимі, не повинна перевищувати 450 мг/м². Гіпертензія та тяжкі органічні ураження серця підвищують ризик розвитку у хворого серцевої недостатності при знижених кумулятивних дозах. Вплив променевої терапії у медіастинальній ділянці підвищує чутливість серця до антрациклінів. Через те ризик розвитку кардіотоксичності внаслідок введення доксорубіцину знаходиться у функціональній залежності від його максимальної концентрації, перехід від однократної дози до щотижневих доз абодо тривалого вливання приводить до значного зниження частоти кардіотоксичності.

При індивідуальному підборі загальної дозидоксорубіцину слід брати до уваги попередню або супутню терапію спорідненими сполуками. Застійна серцева недостатність (кардіоміопатія) може розвинутися через декілька тижнів після закінчення терапії доксорубіцином. Необхідно проводити ЕКГ контроль перед початком терапії та перед кожним наступним курсом.

3. Через високу частоту пригнічення функції кісткового мозку необхідно безперервне спостереження за гематологічними показниками. При застосуванні рекомендованої схеми введення, лейкопенія зазвичай є минущою та кількість лейкоцитів повертається до норми на 21 день. При дозах доксорубіцину кількість лейкоцитів може знижатися до 1000 в  1мм³. Слід також контролю вати кількість еритроцитів і тромбоцитів. Залежно від ступеня пригнічення функції кісткового мозку вирішується питання чипро зниження дози, чи про зупинку або тимчасову відміну терапії. Необхідно досліджувати склад периферичної крові до початку терапії та перед кожним наступним курсом.

Токсичність доксорубіцину підсилюється при печінковій недостатності, тому перед його призначенням хворим рекомендується провести дослідження функції печінки.

У разі внутрішньо венного введенні доксорубіцину при виникненні будь-якої підозри на екстравазацію (яка супроводжується відчуттям печіння або без нього) слід негайно припинити ін’єкцію та вибрати для ін’єкції іншувену.

При потраплянні препарату в оточуючі тканини слід спробувати аспірувати інфільтрат. Зону пошкодження слід обколотикортикостероїд ними препаратами, прикладаючи до неї періодично лід протягом 2-3днів. При появі ознак вкривання виразками рекомендується виконати висічення пошкоджених ділянок.

6. Доксорубіцин спричинює забарвлення сечі вчервоний колір протягом 1-2 днів після введення; хворих слід попередити про цеявище в період активної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. З доксорубіцином сумісні блеоміцин, вінбластин, вінкристин, тіофосфамід, метотрексат, етопозид, преднізолон, фтор урацил і цисплатин.

Доксорубіцин не слід вводити в одному шприці з гепарином і фтор урацилом. Він є несумісним з еуфіліном, натрієвою сіллюцефалотоксину, дексаметазоном і гідрокортизоном. Застосування доксорубіцинуодночасно з циклофосфаном, мітоміцином або радіотерапією середостіння підвищує ризик кардіо токсичного ефекту.

Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів. Було описано загострення спричиненого циклофосфамідомгеморагічного циститу та посилення гепато токсичного впливу 6-меркаптопурину. Доксорубіцин посилює спричинений опромінюванням токсичний вплив на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку. Источник

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світлата недоступному для дітей місці, при температурі 2 °С - 6 °С. Термін придатності - 1,5 року.