ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГІКАМТИН™
(HYCAMTIN™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: топотекан, (S)-10-[диметил аміно)-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано[3’,4:6,7]індолізоно[1´2-b]хінолін-3,14-(4Н,12Н)-діонмоногідро хлорид;
основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований від світло-жовтого до зеленуватого кольору порошок;
склад: 1 флакон містить 4 мг топотекану у виглядітопотекану гідро хлориду;
допоміжні речовини: кислота винна, манітол, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX17.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
В основі протипухлинної активності топотеканупригнічення топоізомерази-І, фермента, що бере безпосередню участь у реплікаціїДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію кручення, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу фермента і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом єіндукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.
Фармакокінетика
При внутрішньо венному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м2 протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л за годину), що становить приблизно 2/3печінкового кровотоку. Топотекан також має високий об´ єм розподілення, близько 132 літрів, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напів виведення 2-3 години. При порівнянні фармакокінетичних параметрів жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів дозування не відбувається. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв´ язування топотекану з білками плазми було низьким (35%), а розподіл між клітинами крові та плазми був досить однорідним. Кліренс топотекану здійснюється головним чином шляхом гідролізулак тонового кільця до утворення гідрокси-кислоти з відкритим кільцем. Різні фракції дози (загалом 20 - 60%) виводяться з сечею у вигляді топотекану або уформі відкритого кільця. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системицитохорму Р 450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3Aабо CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин абоксантин оксидазу.
У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з контрольною групою. Періоднапів виведення топотекану зростає приблизно на 30%, однак чітких ознак зміноб´ єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10% порівняно з контрольною групою.
Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 41 - 60 мл/хв.) зменшується приблизно на 67% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Об´ єм розподілу зменшується незначною мірою і таким чином період напів виведення зростає на 14%. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Об´ єм розподілу також зменшується приблизно на 25%, внаслідок чого збільшується період напів виведення з 1,9 год. до 4,9 год.
У популяційному дослідженні низка факторів, включаючи вік, вагу, наявність асциту, не мала істотного впливу на кліренстопотекану.
Фармакокінетика топотекану вивчалась у дітей, які отримували 24-годинну постійну інфузію топотекану у дозах від 2 до 7,5 мг/м2або 72-годинну постійну інфузію у дозах від 0,75 до 1,95 мг/м2 надобу. В обох дослідженнях кліренс був аналогічний з таким у дорослих при таких самих режимах дозування.
Плазмовий кліренс і об´ єм розподілення у незначній мірі вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей у розмірі поверхні тіла жінок і чоловіків.
При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
До клінічні дані з безпечності
Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він має генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфомимишей та лімдоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей invivo.
Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан можемати ембріотоксичний вплив при застосуванні у щурів (0,59 мг/м2/добу) та кролів (1,25 мг/м2/добу) у дозах, менших за внутрішньо веннудозу, що застосовується у людини ( 1,5 мг/м2/ добу). Доза 0,59 мг/м2була тератогенною у щурів (головним чином вражались очі, мозок, череп тахребет).
Карциногенний потенціал топотекану не вивчався.
Показання для застосування.
Топотекан призначений для лікування пацієнтів з:
дрібноклітинним раком легенів;
раком яєчників.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування
Внутрішньо веннаінфузія протягом 30 хвилин кожного дня протягом 5 днів поспіль з перервою у 3тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення прогресу в лікуванні, оскільки середній час відповіді на лікування за даними клінічних досліджень був 8 - 11 тижнів при лікуванні хворихна рак яєчників та 6,1 тижня - при лікуванні хворих на дрібноклітинний рак легенів.
У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників у 18% пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більше курсів терапії.
Дозування
Дорослі та хворі похилого віку
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2на добу протягом 5 днів поспіль. Перед початком першого курсу лікуваннятопотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути => 1,5 х 109/л, тромбоцитів => 100 х 109/л та рівень гемоглобіну => 9 г/дл.
Топотекан слід розчиняти і далі розводити безпосередньо перед застосуванням.
Наступні дози
Не можна продовжувати лікування топотеканом поки кількість нейтрофілів не буде => 1 х 109/л, кількість тромбоцитів- => 100 х 109/л та рівень гемоглобіну - => 9г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Для пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількістьнейтрофілів <= 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкоюнейтропенією, що супроводжується пропасницею або інфекційними проявами, або для пацієнтів, лікування яких було відкладене через нейтропенію, схема лікування може бути такою:
або призначати зменшену дозу 1,25 мг/м2/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м2/добу),
або профілактично призначати колонієстимулюючіфактори при послідовних курсах для підтримання інтенсивності дозування, починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщонейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулюючого фактора, дозуслід зменшувати.
Дози слід аналогічно зменшувати , якщо кількість тромбоцитів падає нижче
25 х 109/л.
Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м2необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, призначеннятопотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).
Дозування при порушенні функції нирок
Рекомендованою дозоюдля пацієнтів з кліренсом креатині ну від 20 до 39 мл/хв.
є 0,75 мг/м2/добу. Для пацієнтів з кліренсом креатині ну => 40 мг/мл дозу змінювати не потрібно. Стосовно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатині ну <20 мг/хв. даних недостатньо.
Дозування при порушенні функції печінки
Змінювати дозу пацієнтам з порушенням функції печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну => 1,5 та <= 10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2протягом 5 днів кожні три тижні , хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.
Дозування у дітей
Застосування топотекануу дітей не рекомендується, оскільки існують обмежені дані з його застосування для лікування дітей.
Режим дозування при комбінації з іншими препаратами
Доза топотекану при застосуванні з іншими цито токсичними препаратами може бути змінена (див. розділ“Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Спосіб введення
Для розчинення 4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін´ єкцій. Утвориться розчин, який міститиметопотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення цього розчину здійснюється відповідними об´ ємами, або 0,9% розчину натрію хлориду длявнутрішньо венних інфузій або 5% декстрозою для внутрішньо венних інфузій для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл.
Побічна дія.
Гематологічна
За даними досліджень з визначення терапевтичної дози Гікамптину була виявлена дозозалежна гематологічна токсичність препарату. Ознак кумулятивної токсичності виявлено не було, всіпрояви гематологічної токсичності були передбачуваними, оборотними тапіддавались контролю.
Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л) відмічалась у приблизно 80% хворих, помірна (кількістьнейтрофілів 0,5 - 0,9 х 109/л ) – у 17% хворих. У зв´ язку зтяжкою нейтропенією пропасниця спостерігалась у 7% хворих, інфекційні ускладнення - у 14% хворих. Крім того, у 4% пацієнтів розвинувся сепсис.
Тяжка лейкопенія (кількість лейкоцитів < 1,0 х 109/л) відмічалась у 32% хворих, помірна (кількість лейкоцитів 1,0 - 1,9 х 109/л)– у 53% хворих.
Тяжка тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів < 25х 109/л) виникала у 27% хворих, помірна (кількість тромбоцитів 25 -49,9 х 109/л) – у 25% хворих. Значні кровотечі, пов´ язані зтромбоцит опенією, виникали рідко. Трансфузії тромбоцитарної маси проводились 15% хворих.
Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну<=7,9 г/дл) спостерігалась у 37% хворих, легка (гемоглобін 8 - 10 г/дл) – у 52 % хворих. Переливання еритроцитів проводилось у 52% хворих.
Нейтропенія або тромбоцит опенія з´ являлась, звичайно, протягом 2 тижнів лікування і у більшості випадків тривала не більше 7 днів. В 11% випадків нейтропенія тривала понад 7 днів.
Не гематологічні побічні ефекти
Нудота, блювання, діарея, запор, стоматит, анорексія, втома, нездужання, астенія, алопеція, гіпербілірубінемія та реакціїгіпер чутливості, включаючи висипання.
У клінічних дослідженнях найчастішими побічнимине гематологічними ефектами, пов´ язаними або можливо пов´ язаними з прийманням препарату , були гастроентерологічні, такі як нудота, блювання тадіарея, запор і стоматит. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах ціявища були помірними.
Є деякі повідомлення про явища випотівання рідини із судин, які мали помірний характер та не потребували специфічної терапії. Також зрідка повідомлялося про реакції гіпер чутливості, включаючи висипання.
Даних про кардіо токсичність, нейро токсичність абоіншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.
Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення не гематологічних побічних ефектів.
Протипоказання.
Топотекан протипоказаний для лікування пацієнтів, які:
мали тяжкі реакції гіпер чутливості до топотеканута/або його компонентів в анамнезі;
вагітні або годують груддю дитину;
мають тяжку супресію кісткового мозку перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів <1,5х 109/л та/або рівнем тромбоцитів <= 100 х 109/л.
Передозування.
Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.
Особливості застосування.
Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.
Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому регулярно слід контролю вати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.
При застосуванні топотекану у комплексі з іншимицитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану.
Вагітність
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його застосування увагітних жінок протипоказане. Жінка має бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла .
Лактація
Топотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю дитину. Хоча данихз екскреції топотекану в грудне молоко немає, рекомендується жінкам, які отримують лікування топотеканом, припинити годувати груддю дитину.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами, коли у хворого є втома та астенія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препараті впри комбінованому застосуванні топотекану з іншими цито токсичними препаратами (наприклад, паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивногоефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, відтого, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікуваннятопотеканом, то дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.
Приклади доз та схем лікування, отриманих у клінічних дослідженнях:
цисплатин 1-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 0,75 мг/м2/добувід 1-го по 5-й день
цисплатин 5-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 1,25 мг/м2/добувід 1-го по 5-й день
карбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула); топотекан 0,5 мг/м2/добувід 1-го по 5-й день
карбоплатин, 5-й день: AUC (ізотопний кліренс креатині ну); топотекан 1,0 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день.
При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.. Флакони слід захищати від світла та зберігати у картонній упаковці.
Розчинений препарат
Оскільки препарат не містить антибактеріальних консервантів, після розчинення порошку отриманий розчин слід застосовувати одразу або протягом не більше 24 годин за умови зберігання в холодильнику (2 -8°С). Приготовлений розчин зберігає стабільність при температурі не вище 30°Спротягом 24 год.
Розведений розчин
Розведений розчин слід використати протягом 24 годин після приготування. Цей розчин зберігає хімічну та фізичну стабільність протягом 24 годин при кімнатній температурі ( не вище 25°С). Источник
Термін придатності. 3 роки.