ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: idarubicin;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок червоно-оранжевого кольору;

склад: 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати. КодАТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідро хлорид - антрацикліновийантибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє з топоізомеразою 11і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот. Модифікаціяантрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку з високоюліпофільністю, що приводить до збільшення швидкості проникнення препарату вклітину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Було показано, щоідарубіцин має більш високу активність у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфомі у мишей як при внутрішньо венному, так і при пероральному введенні. Дослідження іп vitro на клітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показали меншу перехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцинмає вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження іпvitro та іп vivo на експериментальних моделях показали, що його основний метаболіт індарубіцинолвиявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій жедозі, що й вихідний препарат, мав очевидно менш виражену кардіо токсичність, ніжідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення хворим з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляції з кінцевою величиною періоду напів виведення у плазмі в діапазоні 11 - 25 годині екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, який виводиться із системи циркуляції повільніше, з періодом напів виведення в діапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головним чином у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах (ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентрації ідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін'єкції. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкість зниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевим періодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин. Кінцевий період напіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування. Препарат застосовується в комбінації з іншими цито токсичними препаратами.

При внутрішньо венному введенні Заведос застосовується:

Для досягнення ремісії у хворих на гостру нелімфоцитарну лейкемію (ГНЛЛ) як при базисній терапії, так і у хворих з рецидивом або при тяжких формах перебігу хвороби;

при гострому лімфолейкозі як препарат другої черги для дорослих ідітей.

Спосіб застосування та дози. Заведос у флаконах по 5 мг, 10 мг або 20 мгслід розчинити відповідно в 5 мл, 10 мл чи 20 мл води для ін'єкцій. Приготований розчин є гіпотонічним і тому слід дотримуватися рекомендацій щодойого введення. Заведос слід вводити тільки внутрішньо венно. Отриманий розчин повинен вводитися повільно, протягом 5-10 хвилин з 0,9% розчином натрію хлориду. Попередньо слід впевнитися, що голка правильно введена у вену. Ця методика дає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу і пери венозного крововиливу, якіможуть призвести до виникнення тяжких форм целюліту або некрозу.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкемії препарат вводять із розрахунку 12 мг/м² внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів, у поєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при гострій нелімфоцитарній лейкемії- у вигляді моно терапії або у поєднанні з іншими препаратами із розрахунку 8мг/м² внутрішньо венно щоденно протягом 5 днів.

Гострий лімфолейкоз

При застосуванні препарату у вигляді моно терапії при гостромулімфолейкозі дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м²внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів; для дітей - із розрахунку 10 мг/м²внутрішньо венно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми використання препарату повинні бути застосовані з урахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз інших цитотоксичних препаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Застосування для лікування хворих з порушенням функції печінки або нирок. За відсутністю достанього досвіду застосування таким хворим можна рекомендувати зменшення дози Заведосу для пацієнтів з рівнем білірубіну та/або креатині нупонад 2,0 мг%.

Побічна дія. Під час застосування Заведосу виникали такі побічні прояви: кров: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцит опенія, геморагії; серцево-судинна система: синусова тахікардія, зміни на ЕКГ, тахіаритмія, атріовентрикулярна блокада пучка Гіса, а симптоматичне зменшення викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, перикардіт, міокардіт, флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт: анорексія, нудота/блювання, дегідратація, мукозит/стоматит, езофагіт, біль в животі чипечія, ерозія/виразки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, коліт, важкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією в тому числі; печінка: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; ендокринна система: припливи; шкіра: алопеція, місцеві токсичні прояви, висипання/свербіж, зміни шкіри, гіперпігментація шкіри та нігітв, гіпер чутливість до подразнення шкіри, кропив’янка, акральна еритема; інші: анафілаксія, інфекції, сепсис/септицемія, вторинна лейкемія, гарячка, шок, гіперуремія; сечовидільна система: забарвлення сечі в червоний колір на 1 – 2 день після початку застосування.

Протипоказання. Заведос не слід призначати хворим з гіперчутливістю до ідарубіцину або інших компонентів препарату, до інших антрациклінів таантрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок або печінки; з важкою серцевою недостатністю; з недавнім інфарктом міокарду; з вираженою аритмією; зперсистуючою мієлосупресією; з попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами і антрацинедіонами.

 

Передозування. Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинити розвиток проявів гострої кардіотоксичності у перші 24 години і тяжкоїмієлосупресії протягом 1-2 тижнів. Після передозування антрациклінів може спостерігатися відстрочена серцева недостатність.

Особливості застосування. Заведос слід застосовувати під безпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в області застосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повинні бути проліковані від гострої інтоксикації чи наслідків попереднього застосування цитотоксичних препаратів (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцит опенія і генералізована інфекція).

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив при застосуванніантрациклінів може проявлятися ранніми (гострими) або пізніми (відстроченими) проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознаки кардіотоксичності ідарубіцинупроявляються в основному синусовою тахікардією та/або змінами в ЕКГ, такими як неспецифічні зміни зубців ST-T. Можуть також спостерігатися тахіаритмія, включаючи передчасні скорочення шлуночків і вентрикулярну тахікардію, брадікардія, а також блокади атріовентрикулярна чи ніжок пучка Гіса. Ці проявине є ознаками розвитку пізніх проявів кардіотоксичності, мають незначне клінічне значення і, зазвичай, не вимагають припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні прояви кардіотоксичності виникають при закінченні лікування Заведосом або через 2 - 3 місяці після завершення лікування, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності і в період до рокупісля завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряком легень, ортостатичним набряком, кардіомегалією і гепатомегалією, олігурією, асцитом, плевральним випотом таритмом галопу. Підгострі прояви такі як перикардіт/міокардіт також можуть зустрічатися. Загрозливі для життя прояви застійної серцевої недостатності є найважчими антрациклініндукованої кардіоміопатії і є ознаками кумулятивноїдозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чи внутрішньо венної формиідарубіцину не встановлені. Однак, ідарубіциніндукована кардіоміопатіязустрічалася в 5% пацієнтів, які отримували кумулятивні внутрішньо венні дозивід 150 до 290 мг/м². У пацієнтів, в лікуванні яких застосовували пероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м² проявикардіоміопатії були рідкими.

Для зменшення ризику важкого ураження серця слід визначити функціональний стан серця перед початком застосування Заведосу та контролю ватийого протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхом регулярного моніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під час лікування та негайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознаках погіршення цих показників. Оптимальним кількісним методом повторних досліджень серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклеїднаангіографія (MUGA) або ехокардіографі я (ECHO). Проведення оцінки основних функціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГ особливо рекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвиткукардіотоксичності. Повторні визначення показників фракції викиду лівого шлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високі, кумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявів кардіотоксичності включають активні або приховані захворювання кардіоваскулярної системи, попередню або супутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антрацинедінами та попередню терапію засобами, щоможуть пригнічувати здатність міокарду до скорочень. Моніторинг функціональних показників серця повинен бути особливо ретельним у хворих, які отримують високі кумулятивні дози і мають вказані фактори ризику. Однак, ідарубіцин може здійснювати кардіотоксичний вплив і при застосуванні низьких кумулятивних доз у пацієнтів з або без наявності факторів ризику. Токсичний вплив ідарубіцину таінших антрациклінів чи антрацинедіонів може сумувати ся.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужним супресором кісткового мозку. Важка мієлосупресія відмічається у всіх хворих, які отримують терапевтичну дозу даного препарату, у зв'язку з чим необхідний пильний контроль за гематологічним статусом до початку і в процесі лікування, включаючи визначення лейкоцитарної формули. Найбільш частим проявом гематологічної токсичності і найбільш частим проявом гострої дозозалежної токсичності ідарубіцину є зворотня лейкопенія та/або гранулоцит опенія (нейтропенія). Прояви лейкопенії і нейтропенії зазвичай важкі; також може спостерігатися тромбоцит опенія і анемія. Нейтропенія татромбоцит опенія досягає найбільшої вираженості на 10 – 14 день застосування препарату. Відновлення нормальної кількості нейтрофілів та тромбоцитів відбувається протягом третього тижня. Клінічними проявами важкої мієлосупресіїможуть бути підвищення температури, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин чи настання летального наслідку.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія з або без проявів прелейкемічноїфази може розвиватися у пацієнтів, для лікування яких застосовуютьантрацикліни. Вторинна лейкемія розвивається частіше, коли Заведос застосовують в комбінації з антинеопластичними засобами, що впливають на ДНК, коли пацієнти попередньо отримували великі дози цитотоксичних засобів чи коли застосовують підвищені дози антрациклінів. Така лейкемія може проявитися через 1 – 3-річний латентний період.

Канцерогенез, мутагенез та пошкоджую чий вплив на фертильність. Ідарубіцинвиявляв генотоксичну дію в більшості тестів in vitro та in vivo. При внутрішньо венному введенні ідарубіцин виявляв токсичний вплив на репродуктивні органи, канцерогенну, ембріотоксичну та тератогенну дію у щурів.

Травний тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити (найчастіше – стоматит, рідше – езофагіт) найчастіше проявляються на початку застосування препарату і у важких випадках за кілька днів прогресують до утворення виразок на слизовій. В більшості випадків такі ускладнення розвиваються на третій тиждень лікування.

У хворих на гостру лейкемію, з іншими захворюваннями в анамнезі, у тих, які лікувалися препаратами з пошкоджую чим впливом на органи травного тракту при пероральному прийомі ідарубіцину зрідка спостерігалися випадки серйозних побічних проявів з боку травного тракту (перфорація або кровотеча). У хворих зпроявами активних захворювань травного тракту і з високим ризиком виникнення кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважувати ризик та користь при пероральному застосуванні ідарубіцину.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролю вати їх традиційними клініко-лабораторними методами (з використанням показників сироваткового білірубіну і сироваткового креатині ну) до і під час лікування. У ряді клінічних досліджень фази III лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатині ну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів якщорівні білірубіну і креатині ну коливаються в межах 1,2-2 мг%, то звичайно дозу знижують на 50%.

Побічні прояви в місці введення. При виконанні ін’єкції в тонкі венозні судини або при повторних ін’єкціях в одне й те саме місце може розвинутисяфлебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо введення препарату мінімізує ризик розвитку флебітів та тромбофлебітів в місці ін’єкції.

Інші прояви. Ідарубіцин може призвести до гіперуремії внаслідок інтенсифікації катаболізму пурину, що супроводжує швидкий лізис неопластичнихклітин під дією препарату (синдром лізису пухлини). Рівень сечової кислоти, іонів калію, кальцію, фосфатів та креатині ну в крові може підвищуватися напочатку лікування. Гідратація, забезпечення лужного середовища сечі та профілактика гіперуремії алопуринолом можуть мінімізувати можливі прояви синдрому лізису пухлини.

При застосуванні ідарубіцину, як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, можуть виникати тромбофлебіти і тромб емболії, в тому числі –емболія легеневої артерії.

При лікуванні Заведосом необхідне пильне спостереження за хворими і систематичний контроль лабораторних показників. Необхідно проводити посилену підтримуючу терапію хворих старших 55 років під час а пластичної фази. При вторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізису лейкемічних клітин необхідно встановити спостереження за рівнями сечової кислоти в крові і призначити відповідну терапію при розвитку гіперурикемії. Відповідних заходів для боротьбиз будь-якими системними інфекціями слід вживати до початку лікування. Екстравазація у місці внутрішньо венної ін'єкції Заведосу може викликати біль татяжкий локальний некроз тканини. Відчуття гострого болю або печіння у місці введення препарату свідчить про виникнення екстравазації. При цьому слід негайно припинити вливання і продовжити його в іншу вену.

Вагітність і лактація

Дослідження результатів застосування Заведосу у вагітних не проводилися. Препарат може бути застосований під час вагітності лише увипадках, коли потенційна користь від його застосування значно перевищує ризик можливого ушкодження плоду. Хворі повинні бути попереджені про потенційну небезпеку для плоду.

Слід рекомендувати матерям, які проходять курс хіміотерапії цим препаратом, відмовитися на час лікування від грудного вигодовування.

Заведос може спричинити пошкодження хромосом людських сперматозоїдів. Виходячи з цього чоловіки, які приймають Заведос, повинні дотримуватися контрацептивних заходів.

Запобіжні заходи. Враховуючи токсичність препарату слід дотримуватися певних запобіжних заходів:

• Необхідно організувати навчання персоналу кваліфікованому володінню технічними прийомами при роботі з препаратом;

• Від роботи з препаратом слід звільнити вагітних співробітниць;

• Персонал, що працює з препаратом, повинен користуватися захисним одягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски для одноразового використання);

• Для приготування розчину слід використовувати спеціально відведене місце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарного потоку). Слід оберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їх поглинальним паперомна пластмасовій підкладці одноразового використання;

• Всі предмети, що використовуються для приготування розчинів препарату, введення, а також санітарної обробки, включаючи рукавички, необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які спалюють при високих температурах;

• У разі розхлюпуванняабо витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчином гіпохлоритунатрію (1% активного хлору), спочатку промокнути, а потім змити водою.

• Матеріалом, який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

• При потраплянні препарату на шкіру чи очі його видаляють рясним промиванням водою, або з милом та водою, або розчином натрію бікарбонату;

• Слід відмовитися від будь-якого невикористаного розчину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Заведос є сильним мієлосупресантом і можна припустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, що включають інші препарати аналогічної дії, призведуть до адитивних токсичних ефектів, особливо щодо кісткового мозку, гематологічні та гастоінтестинальні прояви.

Застосування Заведосу в комбінованій хіміотерапії разом з іншими медикаментами, що мають кардіотоксичну дію та супутнє застосування іншихкардіоактивних препаратів (напр., блокатори кальцієвих каналів), вимагає моніторингу функції серця протягом лікування. Зміни функції печінки, спричинені одночасним прийомом інших медикаментів, може змінити метаболізм ідарубіцину, його фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Мієлосупресивний ефект може посилюватися при застосуванні променевої терапії одночасно або за 2 – 3 тижні перед початком застосування Заведосу.

Ідарубіцин не слід змішувати з іншими розчинами. Слід уникати контакту препарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки це може призвести до руйнування препарату.

Заведос не можна змішувати з гепарином із-за можливого утворення осаду.

Умови та термін зберігання. Порошок ліофілізований для приготування розчину длявнутрішньо венних ін'єкцій зберігається при кімнатній температурі (20 - 25°С).

Розчин препарату хімічно стабільний, якщо зберігається не більше 48годин при температурі 2 - 8°С і 24 години при кімнатній температурі;

однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2 - 8°С. Источник

Термін придатності - 3 роки.