ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЗАР ®

(GEMZAR®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хiмічна назви: gemcitabin;2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидин- моногiдрохлорид ( b-ізомер);

основні фізuко-хімічні властивосmі: білий або майже білий ліофілізований

порошок у флаконах;

склад: 1 флакон містить 200 мг або 1 000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовинu: манітол, натрію ацетат, кислота хлористоводнева та/або натрію гідроксид для коригування рН.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01BС 05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Гемцитабін виявляєклітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин черезмежу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітиннопід впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і три фосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовленаінгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним ітри фосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібуєрибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтри фосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге,dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (само потенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднаннятри фосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімер ази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить доповного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) ізaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Гемцитабін швидко виводиться зплазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньо венно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболітиdFdU - це єдині сполуки, виявлені в плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язуваннягемцитабіну з білками плазми незначне і не береться до уваги.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’ємрозподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності в концентрації гемцитабіну в плазмі і в інтенсивності виведення (періоднапів виведення) із системи циркуляції.

Загальний кліренс знаходився в межах від 40 л/г/м²до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків.

За рекомендованої тривалості вливання періоднапiввиведення становить 32 - 94 хв.

Показання для застосування.

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемзар® у комбінації показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань. АбоГемзар® як моно терапія показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після хіміотерапії метастатичної хвороби. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак шийки матки. Гемзар® у комбінації показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним раком шийки матки.

Рак легeнiв не дрібноклітинний. Гемзар® у вигляді моно терапії або у комбінації показаний як препарат першої лінії лікування хворих з локально прогресуючим чи метастатичним не дрібноклітинним раком легенів.

Рак яєчників. Гемзар® як моно терапія або в комбінації показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після попередньої терапії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзар® показаний для лікування пацієнтів злокально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози, в тому числі резистентний до 5-фтор урацилу.

Спосіб застосування та дози.

Рак жовчних протоків. Моно терапія. Дорослі: рекомендована дозаГемзару® - 1 000 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Інфузія проводиться один раз на тиждень в один і той же день тижня три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється, починаючи з того ж самого дня тижня, як в першому циклі. Зменшення дози зкожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м²у 1-й день циклу шляхом внутрішньо венної інфузії після Гемзару® у дозі 1 250мг/м². Гемзар® вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура. Моно терапія. Дорослі: рекомендована дозаГемзару® - 1 250 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: для Гемзару® рекомендується доза 1 000 мг/м², що вводиться шляхом в/в 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару® або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози зкожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт. Клінічні випробування показали значніше пригнічення кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах 100 мг/м².

Застосування внутрішньоміхурово. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® для застосування внутрішньо у сечовий міхур для лікування поверхневого раку сечового міхура – 2 000 мг, розведена у 100 або 50мл фізіологічного розчину (концентрація 20 або 40 мг/мл). Розчин вводиться протягом 60 хв один раз на тиждень послідовно 6 тижнів. Концентрація не повинна перевищувати 40 мг/мл та зменшення дози може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. Моно терапія. Дорослі: рекомендована до застановить 1 000-1 200 мг/м² і вводиться шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30 хв. у 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28- денного циклу. Потімцей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводиться в 1-й день протягом 3-годинноївнутрішньо венної інфузії після гемцитабіну (1 250 мг/м²), який вводиться протягом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії у 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х 10⁶/л).

Рак шийки матки. Комбіноване застосування. Дорослі. Неоад’ювантнатерапія та лікування метастатичної хвороби: Гемзар® у комбінації з цисплатином- рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день післяГемзару® у дозі 1 250 мг/м², що вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Дорослі. Комбінована терапія із застосуванням променевої терапії: Гемзар® у комбінації з цисплатином рекомендується застосовувати цисплатин 40 мг/м² після внутрішньо венної інфузіїгемцитабіну 125 мг/м² один раз на тиждень протягом 6 тижнів (дні 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й та 36-й), за 1 чи 2 год. до супутньої променевої терапії тазової зони. Променева терапія застосовується у дозі 50.4 Gyзовнішнього променя, рознесеного на все поле опромінювання 28 фракцій, 1.8Gy/день, 5 днів/тиждень, протягом 6 тижнів хіміотерапії.

Рак легенів не дрібноклітинний. Моно терапія. Дорослі: рекомендована до застановить

 1 000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклуможе проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з цисплатином. Дорослі: Гемзар® разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування: 3-тижнева і 4-тижнева схема застосування препарату. За 3-тижневою схемою застосовували Гемзар® 1 250 мг/м² шляхом 30-хвилинноговнутрішньо венного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичностi, якої зазнає пацієнт.

За 4-тижневою схемою застосовували Гемзар® 1 000мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з карбоплатином. Дорослі: Гемзар® у комбінації з карбоплатином рекомендується у дозах - Гемзар® 1 000мг/м² або 1 200 мг/м², введений шляхом 30-хвилинноговнутрішньо венного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Післягемцитабіну вводиться карбоплатин у 1-й день послідовно до досягнення запланованої AUC 5 мг/мл/хв. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Рак яєчників. Моно терапія. Дорослі: рекомендована доза становить 800-1 250 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозуслід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей 4-тижневий цикл потім повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з карбоплатиномрекомендовано вводити у дозах – гемцитабін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинноговнутрішньо венного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. В 1-й день циклу після Гемзару® вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованої AUC 4мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози. Дорослі: рекомендована доза Гемзару® становить 1 000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногoвливання протягом 30 хвилин один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися з щотижневиxінфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-гo тижня. 3меншення дозиз кожним циклом або протягoм якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Пацієнти, які одержують Гемзар®, перед кожною дозою повинні перевірятись на

визначення кількостi тромбоцитів, лейкоцитів ігpанулоцитiв, і за необхідності доза Гемзару® може зменшуватись або можливо відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно дотакої градації:

Абсолютна кількість гранулоцитів (х 106/л)		Кількість тромбоцитів (х 106/л)	Відсоток повної дози
> 1 000 500 – 1 000 < 500	та чи чи	> 100 000 50 000 - 100 000 < 50 000	100 75 відкласти введення дози

Для виявлення не гематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy може проводитися залежно

від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Пацієнти похилого віку. Препарaт призначають беззміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клуб очкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітнона фармакокінетику гемцитабіну.

Діти. Гемзар® вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази 1 та 2 у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Даніцих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечностігемцитабіну у дітей.

Побічна дія.

Дані клінічних досліджень.

З боку кровоносної і лімфamичної систем. Оскількигемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, анемія, лейкопенія татромбоцит опенія можуть з’являтися після застосування препарату. Повідомлялося також про фебрильну нейтропенію.

З боку травного mpaкmу. Часто спостерігаються порушення печінкових тестів, але, як правило вони транзиторні, не прогресують та рідко потребують зупинення лікування.

Нудота та нудота с блюванням спостерігаються дужечасто. Ці побічні дії рідко потребують змінення дозування та легко коригуютьсяпроти блювотними засобами. Про діарею та стоматит також часто повідомлялось.

З боку сечостатевої системи. Часто спостерігалисьслабка протеїнурія і гематурія.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Часто повідомлялося про висипання, яке супроводжувалося свербежем. Також часто повідомлялося про облисіння (з мінімальною втратою волосся).

З боку ресnіраторної системи. Часто повідомлялося про задишку, рідко - про бронхоспазм та інтерстиціальний пневмоніт.

Тіло загалом. Дуже поширені гpипоподібні симптоми. Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитyспостерігались найчастіше. А також часто повідомлялося про кашель, риніт, нездужання та пітливість. Також часто повідомлялось про пропасницю й аcтeнію, як про окремі симптоми.

Гіпер чутливість: про анафілактоїдну реакцію повідомлялося дуже рідко. Повідомлялось про радіо токсичність.

З боку серцево-судинної системи. Часто спостерігались набряки/периферичні набряки. Також повідомлялось про декілька випадків гіпотензії.

Пост маркетингові дані.

З боку ресnіраторної системи. Про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих [ARDS]) у зв’язку з терапiєю Гемзаром® повідомлялося рідко. Етiологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються, то слід подумати про припинення лікування Гемзаром®. Поліпшити стан можна завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відмічались у пацієнтів, які отримували Гемзар®. Введення препарату повинно припинятись припояві перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад: швидке падіння вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцит опенією, пiдвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатині ну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти зворотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитись потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Дуже рідко спостерігались випадки інфаркту міокарда. Повідомлялось про аритмії, переважносуправентрикулярні.

З боку судин. Дуже рідко спостерігались клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Дуже рідкоповідомлялось про тяжкі реакції з боку шкіри, як то десквамація та бульозневисипання.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфер аза (АSТ), аланін амінотрансфер аза (АLТ), гама-глутаміл трансфер аза (GGT), алкалін фосфатаза та білірубіну повідомлялось рідко.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури.

Повідомлялося про реакції на опромінення.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату.

Передозування. Відомого антидоту на випадок передозуваннягемцитабіну не

існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5.7 г/м² шляхом 30-хвилинноївнутрішньо венної інфузії протягом 2 тижнів. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, за необхідності призначається симптоматична терапія.

Особливості застосування. Застереження. Збільшення тривалоcтi ічастоти введення доз підвищують токсичність.

Як показують лейкоцитопенія, тромбоцит опенія таанемія, гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку.

Попередження. Лабораторні показники. Пацієнти, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою повинні перевірятись на визначеннякількостi тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемзару® може зменшуватись або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності. Періодично повинна проводитися лабораторна оцінка ниркових та печінкових показників.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки, може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivoгемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв умишей-самців зворотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсуванняпрепарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось.

Застосування під час вагiтностi і в період лактаціі. Вагітним слід уникати приймання Гемзару® через потенційну загpозу для плода, оскільки оцінка експериментальних досліджень на тваринax показала йогоембріотоксичну дію, наприклад дефекти народження чи інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток.

Жінкам, які отримують Гемзар®, слід уникати годувати груддю через потенційну небезпеку для немовляти.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технічними пристроями. Оскільки Гемзар® може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керувати автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзару® є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Максимальна концентрація для Гемзару® після приготування розчину становить

40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошкугемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій уфлакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Відповідну кількіcть лікарського препарату можна вводити одразу післяпригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Перед введенням розчин слід оглядати візуально нанаявність сторонніх

часток і забарвлення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днівпісля) – токсичність, спричинена терапією різними методами залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу, заплановану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Перед клінічні та клінічні дослідження показали, щогемцитабін виявляє радіо сенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, деГемзар® у дозі 1 000 мг/м² вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційнозагpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікуванні яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Оптимальний режим безпечного застосування Гемзару® із терапевтичними дозами опромінення ще не визначений длявсіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз данихне виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемзару® понад 7 днів до чипісля опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як зсупутнім, так і з несу путнім призначенням гемцитабіну.

Умови та термін зберігання.

Флакони з ліофілізованим порошком зберігають у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світлa місці, при температурі 15-25°С.

Термін придатності - 3 роки. Источник

Розчини гемцитабіну залишаються стійкими протягoм 24год при кiмнатній температурі, їх забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.