ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІФОСФАМІД
(IFOSFAMIDE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ifosfamide;(+/-)-3-(2-хлоретил)-2-(хлоретил) аміно тетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;
основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;
склад: 1 флакон містить 1 г іфосфаміду;
Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування розчину дляінфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТСL01AA06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ізофосфамід – алкілуючий цитостатик, похіднеоксазафосфоринів. Протипухлинна активність препарату зумовлена алкілуваннямнуклеофільних центрів, порушенням синтезу РНК та блокадою проліферації клітин пухлини у пізній S- та ранній Y2- фазі мітотичного циклу.
Як алкілуючий засіб іфосфамід належить до групи" нуклеотоксичних" або генотоксичних субстанцій. Через це виникає небезпека мутагенних, тератогенних і карциногенних наслідків.
Фармакокінетика. Іфосфамід in vitro є неактивним, а in vivo -високоактивним. Активування відбувається переважно в печінці за допомогоюмікросомних оксидаз. Виведення іфосфаміду та його метаболітів відбувається переважно із сечею. Час напів виведення із сироватки крові при дозуванні 1 - 2г/ м2 або 3 рази по 1,6 - 2,4 г/м2 становить у середньому 4 - 7 годин.
Показання для застосування. Іфосфамід показаний при неоперабельних злоякісних пухлинах, чутливих до іфосфаміду: при бронхіальній карциномі, карциномі яєчників, пухлинах яєчок, саркомах м'яких тканин, раку молочної залози, карциномі підшлункової залози, гіпернефромі, карциномі ендометрія, злоякісних лімфомах.
Спосіб застосування та дози. Лікування має призначати тільки досвідчений онколог. Дозування треба підбирати для кожного пацієнта індивідуально. При терапії дорослих з використанням одного препарату найбільш поширеним методом є прийом дози дробними частинами Іфосфаміду. За відсутності індивідуального призначення можна використовувати такі рекомендації:
Іфосфамід призначають внутрішньо венно дробними дозамипо 1,2 - 2,4 г/м2 поверхні тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на день протягом 5 діб (тривалість інфузій становить 30 - 120 хвилин, залежно відоб'єму). Іфосфамід можна також застосовувати разовою високою дозою протягом 24-годинної інфузії. Доза звичайно становить 5 г/м2 поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла) і не повинна перевищувати 8 г/м2 поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла) в одному циклі лікування. Разова висока доза може призвести до більшої гемато-, уро-, нефро- і нейротоксичності.
Треба слідкувати за тим, щоб концентрація іфосфаміду урозчині не перевищувала 4 %.
При паралельному використанні інших цитостатичнихпрепаратів дозу Іфосфаміду треба пристосувати до загальної схеми терапії.
Застереження
Через свою уро токсичність Іфосфамід повинен застосовуватисьразом з месною. Месна не впливає на інші види токсичності Іфосфаміду та його терапевтичну дію. Якщо під час терапії розвинеться цистит з мікро- тамакрогематурією, лікування треба припинити до одужання хворого.
Призначення і тривалість лікування
Терапевтичні цикли можна повторювати кожні 3-4 тижні. Інтервали між ними залежать від аналізу крові та наявності небажаних реакцій або побічних ефектів.
Для захисту системи виділення сечі треба продовжувати прийом месни (Уромітексан) згідно з призначенням.
Необхідно робити регулярні аналізи крові, перевірки функції нирок та аналізи сечі, включаючи аналіз її осаду.
Необхідно своєчасне призначення антиеметиків. При цьому треба брати до уваги їх додатковий вплив на ЦНС при комбінації з Іфосфамідом.
Приготування розчину
При роботі з Іфосфамідом потрібно дотримуватись загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів.
Для приготування 4% ізотонічного розчину для ін'єкцій воду додають до сухої речовини у кількості 25 мл.
Речовина добре розчиняється, якщо додати води для ін'єкційі флакони активно струшувати протягом 0,5 - 1 хвилини. Якщо речовина нерозчинилась відразу і повністю, треба дати розчину постояти кілька хвилин. Використовують розчин одразу ж після приготування.
Для швидких внутрішньо венних інфузій (приблизно 30 - 120хв) приготований, як наведено вище, розчин Іфосфаміду розводять 250 мл розчинуРінгера, або 5% розчином глюкози, або фізіологічним розчином. Для більш тривалих інфузій (понад 1–2 годин) розчин розводять 500 мл розчину Рінгера, або 5% розчином глюкози, або фізіологічним розчином. Для безперервної 24-годинноїінфузії високої дози Іфосфаміду його приготований розчин (наприклад розрахований на 5 г/м2) треба довести до 3 літрів 5% розчином глюкози і/або фізіологічним розчином.
Особливе застереження
Через свою алкілуючу дію Іфосфамід має мутагенний ефект і є потенційним канцерогеном. Тому треба уникати контактів зі шкірою і слизовою оболонкою.
Побічна дія.
Іфосфамід може спричиняти побічні ефекти.
Пригнічення функції кісткового мозку. Залежно від дози Іфосфамід може спричиняти пригнічення функції кісткового мозку різного ступеня (лейкоцитопенію, тромбоцит опенію та анемію). Часто треба брати до увагипов’язаний з розвитком лейкоцитопенії ризик інфекційних захворювань, які загрожують життю, та пов’язаний з розвитком тромбоцит опенії ризик кровотечі. Найнижчі рівні лейкоцитів і тромбоцитів звичайно реєструються через один-дватижні від початку лікування, а їх повернення до норми - протягом третього-четвертого тижня. Анемія звичайно спостерігається після кількох курсів лікування. При паралельному прийомі інших препаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, може бути потрібним підбір відповідної дози Іфосфаміду. Одна висока доза може частіше спричиняти лейкоцитопенію, ніж декілька менших доз. У пацієнтів, які попередньо вже лікувалися хіміотерапією і/або променевою терапією або мають порушену функцію нирок, можна очікувати більш виражене пригнічення функції кісткового мозку. При прийомі Іфосфаміду, так само як і при прийомі інших цитостатиків, аналіз крові треба робити перед кожним курсом хіміотерапії, а також у період між курсами. Залежно від змін в аналізі крові потрібно коригувати дозу ліків (див. таблицю).
Зауваження. Рекомендації щодо зменшення дозиІфосфаміду при пригніченні функції кісткового мозку:
| Кількість лейкоцитів
4 000
4 000 – 2 500
< 2 500
| Кількість тромбоцитів
100 000
100 000 - 50 000
50 000
| 100 % запланованої дози
50 % запланованої дози
лікування відкладають до нормалізації або приймають окреме рішення для індивідуального випадку
|
Уро- та нефро токсичність.
Геморагічний цистит (макро- та мікро гематурія) часто є ускладненням після прийому Іфосфаміду, що залежить від його дози.
Застереження. Фракціоноване дозування, достатня кількість води, підтримання рівноваги рідин і, особливо, паралельне лікування месною (Уромітексан) можуть суттєво знизити частоту та тяжкість геморагічного циститу.
Іноді можуть спостерігатись порушення гломерулярної функції нирок з підвищенням рівня креатині ну у сироватці, зниженням кліренсу креатині нута протеїнурією. Частіше спостерігаються порушення тубулярної функції нирок згіпераміноацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією. Тяжкі нефропатії зустрічаються рідко. Можливими факторами ризику порушень гломерулярної функції нирок є високі дози ліків і додаткове лікування препаратами, що містять платину. Факторами ризику для порушень тубулярної функції нирок є попередня нефректомія, додаткове лікування препаратами, що містять платину, або паралельне опромінення ділянки черевної порожнини, яке охоплює нирки або нирку, що залишилась. Одночасний прийом потенційно нефротоксичних ліків, таких якаміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В, рекомендується здійснювати обережно. Такі ліки не посилюють тубулярну недостатність нирок, але можуть спричинити подальше порушення гломерулярної функції.
Рідко у пацієнтів, які мають хронічну тубулярнунедостатність нирок, може розвинутись синдром Фанконі, що призводить до рахітуабо остеомаляції у дорослих. Великі кумулятивні дози Іфосфаміду і ранній дитячий вік (особливо до трьох років) сприяють цьому процесу. Тому треба визначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функцію нирок до початку, протягом терапії та після її завершення.
Протягом тривалого лікування Іфосфамідом необхідно контролю вати рівень діурезу та функцію нирок. Це особливо стосується дітей. У випадку початку нефропатії можна очікувати необоротні зміни у нирках, якщо не припинити лікування. Тому потрібно ретельно зважити ризик і користь лікування.
Іфосфамід треба обережно призначати пацієнтам, у яких видалена одна знирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньолікувались нефро токсичними препаратами (наприклад цисплатином). На цих пацієнтівІфосфамід має підвищений мієлотоксичний, церебрально- та нефротоксичний вплив.
Центральна нервова система.
У 10-20 % випадків виникаєенцефалопатія, яка розвивається від кількох годин до кількох днів від початку лікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров'я, порушення функції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефро токсичнимипрепаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція (наприклад тазові пухлини). Крім того, можливими факторами ризику є похилий вік, зловживання алкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну або гідро карбонатів, печінкова недостатність або паралельне лікування високими дозами антиеметичнихпрепаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії є сонливість, яка можерозвинутись до коми. Іншими симптомами можуть бути слабкість, депресивні психози, дезорієнтація, неспокій, затьмарення, галюцинації, церебральні симптоми, судоми. Енцефалопатії звичайно є оборотними і самостійно припиняються протягом кількох днів після останнього прийому Іфосфаміду. Тяжкі випадки зустрічаються рідко, а про смерть повідомлялось лише в окремих випадках прийому дуже високої дози ліків. Якщо дотримуватись режиму лікування дрібними дозами, енцефалопатії спостерігаються рідше і в легшій формі.
Застереження.
Через токсичність Іфосфамідувідносно ЦНС пацієнтів слід пильно доглядати. У разі енцефалопатії треба припинити лікування Іфосфамідом і не відновлювати його. У разі енцефалопатії, яку спричинив прийом Іфосфаміду, треба, якщо це можливо, припинити дію на ЦНС збоку інших ліків (наприклад антиеметиків, транквілізаторів, наркотиків абоантигістамінних препаратів) або застосовувати інші ліки з особливою обережністю.
Інші небажані явища.
Можливість нудоти та блювання залежить від дози ліків. Середні та тяжкі форми можуть спостерігатись приблизноу 50 % випадків. Іншим побічним ефектом, який часто спостерігається, є оборотнаалопеція, що зустрічається майже у 100 % пацієнтів, залежно від дози і тривалості лікування. Внаслідок того, що дія Іфосфаміду базується на механізмі алкілування, він може спричинити частково незворотне порушення сперматогенезу, яке призводить до азооспермії або постійної олігоспермії. Рідше Іфосфамід може спричиняти незворотні порушення овуляції, які призводять до аменореї та зменшення рівня жіночих статевих гормонів.
Крім того, можутьспостерігатись
окремі випадки хронічного проміжного фіброзу легенів. Повідомляли лише про один випадок токсично-алергічного набряку легенів;
окремі випадки синдрому неадекватної секреції АДГ (синдромШварца-Бартера) з гіпонатріємією і затримкою води. Повідомляли лише про один випадок гіпокаліємії;
окремі випадки гострого панкреатиту;
окремі випадки запалення шкіри і слизової оболонки;
окремі випадки реакції гіпер чутливості, яка в деяких випадках призводила до шокового стану;
окремі випадки порушення зору і запаморочення.
Іноді може спостерігатись підвищення рівнів ферментів печінки та/або білірубіну. Рідше можуть спостерігатись анорексія, діарея, запор, флебіт абопірексія. В окремих випадках спостерігались полінейропатія, пневмонія, порушення зору або підвищена реакція на опромінення. Повідомляли про окремі випадки суправентрикулярної або вентрикулярної аритмії. Зміни у сегменті SТ-Т ісерцева недостатність спостерігались після дуже високих доз Іфосфаміду і/абопісля попереднього або паралельного лікування антрациклінами. Тому треба ще раз наголосити на необхідності регулярного контролю за електролітами і спеціальної уваги при лікуванні пацієнтів із серцевими хворобами в анамнезі. Так само, як іпри будь-якій цитотоксичній терапії, особливо із застосуванням алкілуючихпрепаратів, лікування Іфосфамідом має ризик віддалених наслідків у виглядівторинних пухлин.
Запобіжні заходи.
Для уникнення або зменшення небажаних реакцій, треба вжити таких заходів:
своєчасно призначати антиеметики;
регулярно проводити аналіз крові;
регулярно перевіряти параметри функції нирок;
регулярно проводити аналіз сечі та її осаду.
У випадку порушень функції печінки або нирок до початку лікування треба індивідуально для кожного пацієнта підбирати дозу Іфосфаміду. Рекомендується частіше перевіряти стан пацієнтів, які лікуються Іфосфамідом.
У хворих на діабет треба регулярно перевіряти рівень цукрув крові для своєчасної модифікації антидіабетичної терапії.
Важливим є підтримування адекватного діурезу.
Пропасниця та тяжка лейкопенія потребують профілактичного призначення антибіотиків і/або антимікотичних засобів.
Потрібно приділяти увагу гігієні ротової порожнини.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Іфосфамід може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бути безпосереднім, коли Іфосфамід призводить до енцефалопатії, або непрямим – як наслідок нудоти або блювання, особливо якщо ліки, які впливають на ЦНС, приймають разом з алкоголем.
Протипоказання.
Іфосфамід протипоказаний у випадках
встановленої гіпер чутливості до іфосфаміду;
пригніченої функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які попередньо лікувалися цито токсичними засобами або променевою терапією);
активних інфекцій;
недостатності функції нирок та/або обструкції сечовивідних шляхів;
циститу;
вагітності (див. спеціальні зауваження);
лактації.
Застереження
Перед початком лікування необхідно ліквідувати або виправити будь-яку обструкцію сечовивідних шляхів, цистит, інфекційні захворювання та порушення балансу електролітів. Іфосфамід, так само як і інші цитостатичні препарати, треба з обережністю застосовувати ослабленим пацієнтам і людям похилого віку, атакож пацієнтам, які раніше отримували променеву терапію. Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на діабет мають хронічну печінкову або ниркову недостатність, також потребують спеціальної уваги. Пацієнти, які мають метастази у мозок, церебральні симптоми і/або порушену функцію нирок, потребують уважного догляду.
Використання вперіоди вагітності та годування груддю
Після першого триместру вагітності, якщо терапію не можна відкласти і пацієнтка не бажає припиняти вагітність, хіміотерапію можна використовувати тільки після застереження пацієнтки про можливий ризиктератогенного ефекту Іфосфаміду.
Матері не повинні годувати груддю під час лікуванняІфосфамідом.
Жінок дітородного віку необхідно попереджати про необхідність забезпечувати надійну контрацепцію протягом усього періоду лікування Іфосфамідом і ще протягом 3 місяців після його завершення.
Передозування.
Специфічний антидот іфосфаміду не відомий. При передозуванні слід вжити загальних підтримуючих заходів.
Показані переливання крові при симптоматичній анемії, антибіотична і антимікотична профілактика при гранульозах 109/л і тромбоцит опенії < 20 х 109/л.
Для купірування кровотеч сечового міхура, які не піддаються лікуванню, рекомендується інстиляція 200 - 300 мл 5% розчину формаліну, що слід лишити в сечовому міхурі в середньому на 15 хвилин. Потім промити 1 літром водидля ін'єкцій.
Особливості застосування.
Щоб уникнути або забезпечити ослаблення уротоксичних явищ, рекомендується постійно поєднувати прийом Іфосфаміду з месною.
Рекомендації щодо контролю лабораторних даних
До нормалізації картини крові (червона фракція, лейкоцити і тромбоцити) за необхідності її слід контролю вати щодня.
Якщо перед початком лікування порушена функція печінкиі/або нирок, необхідно зважувати застосування препарату в кожному окремому випадку. Рекомендується регулярно контролю вати дані лабораторних аналізів.
У діабетиків потрібно регулярно перевіряти рівень цукру вкрові для своєчасного коригування антидіабетичної терапії.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Мієло токсичність Іфосфамідуможе зростати внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або під впливом радіації.
Іфосфамід може посилювати реакцію шкіри на опромінення.
Попереднє або паралельне призначення нефротоксичнихпрепаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин-В, може посилити нефротоксичний ефект Іфосфаміду, а також його гемотоксичний танейротоксичний (вплив на ЦНС) ефекти.
Імунодепресивний ефектІфосфаміду може призвести до неадекватної реакції організму на щеплення. Щеплення живою вакциною може призвести до захворювання.
Паралельне використання Іфосфаміду може підвищитиантикоагулянт ну дію варфарину і таким чином збільшити ризик крововиливу.
За аналогією зциклофосфамідом, можливі такі результати взаємодії з іншими ліками:
пригнічення функції кісткового мозку може посилюватись при паралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду;
дія та токсичність Іфосфаміду можуть посилюватись при паралельному застосуванні хлорпромазину, трийодотироніну або інгібіторівальдегіддегідрогенази, таких як сульфанілпохідні речовини;
попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном або хлоральгідратом може призвести до активації ферментів мікросомпечінки і, таким чином, до прискореного метаболізму іфосфаміду;
лікування Іфосфамідом може посилити здатність суксаметоніюрозслаблювати м'язи.
Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С. Источник
Термін придатності – 2 роки.
Смотрите также: Цены на Ифосфамид в аптеках