ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦИСПЛАТИН " ЕБЕВЕ"(CISPLATIN "EBEWE")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: cisplatin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин;

склад: 1 мл концентрату містить 1,0 мг цисплатину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода дляін'єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТСL01XA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал– платину. Він пригнічує синтез ДНК у результаті формування перехреснихзв'язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія цисплатину спричиненазв'язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну в позиції N-7.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов'язана переважно з пригніченням синтезу ДНК, існують ще й інші механізми його впливу на новоутворення. Наприклад, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатинунагадує дію алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості й підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення у дозі 20–120 мг/м² поверхні тілацисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі й нирках, дещо нижча – усечовому міхурі, м'язах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку й мозочку. Через 2 години після введення понад 90% від загальної кількості цисплатину у плазмізв'язується з протеїнами. Цей зв'язок, імовірно, має необоротний характер. Зв'язаний з протеїнами цисплатин не має протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без допомоги ферментів він трансформується в один або декілька метаболітів. Після внутрішньо венної ін'єкції у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла спостерігається двофазне виведення цисплатину з плазми. У людей тривалість періоду напів виведення підчас першої фази (розподілу) становить 10–60 хвилин, а під час другої (термінальної) фази – 2–5 діб. Тривалість періоду напів виведення з плазми подовжується при порушеннях функції нирок. Також вона може теоретично зростати за наявності асциту, спричиненого активним зв'язуванням цисплатину з протеїнами.

У результаті екстенсивного зв'язування платини з протеїнами спостерігається довге або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечею виводиться 27–45% прийнятої дози. При довгих інфузіяхкількість виведеного із сечею цисплатину більша. Екскреція з фекаліями мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Показання для застосування. Цисплатин застосовується як самостійно, такі в комбінації з іншими протипухлинними засобами для лікування поширених або метастатичних злоякісних захворювань, зокрема: раку яєчка (як паліативний засібі в комплексі лікувальної полі хіміотерапії), раку яєчника (ІІІ і ІV стадій), плоско клітинної епітеліоми голови та шиї (як паліативний засіб).

Цисплатин також ефективний при раку легені, раку уротелію, церві кальнихпухлинах.

Спосіб застосування та дози. Концентрат для приготування розчину дляінфузій Цисплатин " Ебеве" 1 мг/мл перед застосуванням має бути розведений. Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньо венного вливання.

При приготуванні розчину препарату і його введенні не можна застосовувати інструменти з частинами, що містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньо венних вливань, голок, катетерів, шприців тощо).

Інфузійні розчини повинні готуватися в асептичних умовах. Для розведення концентрату можуть використовуватися:

0,9% розчин хлориду натрію;

суміш 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (концентрація хлориду натрію – 0,45%, глюкози – 2,5%).

У разі неможливості попередньої гідратації перед лікуванням цисплатиномконцентрат також може розводитися сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину манітолу у співвідношенні 1:1 (концентрація хлориду натрію – 0,45%, манітолу – 2,5%).

Приготування розчинів для інфузій

Необхідна кількість (доза) концентрату для приготування розчину дляінфузій, розрахована згідно з наведеними далі рекомендаціями, розводиться 1–2 лодного із зазначених вище розчинів.

Можна застосовувати лише прозорі, безбарвні розчини без механічних включень.

Дозволяється лише одноразове використання флаконів.

Дози

Дози цисплатину визначаються залежно від діагнозу, очікуваної реакції хворого, а також залежно від того, застосовується цисплатин самостійно чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче рекомендації щодо доз стосуються як дорослих, так і дітей.

При моно терапії рекомендуються такі схеми лікування:

одноразове введення 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4тижні;

щоденне введення 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днівкожні 3–4 тижні.

Рішення про початок наступного курсу лікування можна приймати лишепісля комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ " Особливості застосування").

Якщо у пацієнта є порушення функції нирок або пригнічена функція кісткового мозку, дози препарату слід відповідним чином знижувати.

Приготовлені інфузійні розчини вводяться шляхом внутрішньо венного вливання тривалістю 6–8 годин.

Щоб викликати достатній діурез під час і після введення цисплатину, за 2–12 годин до введення препарату має починатися адекватна гідратація організму і тривати щонайменше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину. Гідратація здійснюється шляхом внутрішньо венного вливання:

0,9% розчину хлориду натрію або

суміші 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином:

проводиться зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Гідратація після лікування цисплатином:

вливається ще 2 л одного із зазначених вище розчинів зі швидкістю 100–200мл/год протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації екскреція сечі менша за 100–200 мл/год, може бути необхідним проведення форсованого діурезу. Для цього пацієнту внутрішньо венновводять 37,5 г манітолу у вигляді 10% розчину (375 мл) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м²поверхні тіла.

Необхідно, щоб пацієнти вживали велику кількість рідини протягом 24годин після вливання цисплатину для забезпечення достатньої екскреції сечі.

Побічна дія. Небажані побічні ефекти залежать від дози цисплатинуі можуть мати кумулятивний характер.

Нефро токсичність. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатинуможе розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що виявляється увигляді уремії або анурії. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефро токсичність має кумулятивний характер. Вона виявляється переважно через 2–14 діб після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатині ну ісечовини у сироватці можуть підвищуватися. Форсований діурез і гідратація перед введенням цисплатину і після вливання зменшують ризик нефротоксичності. У разі відсутності достатньої гідратації після введення разової дози 50 мг/м²поверхні тіла симптоми нефротоксичності спостерігаються у 28–36% пацієнтів.

Можлива гіперурикемія (а симптоматична або із симптомами подагри). Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичністю спостерігається у 25–30% пацієнтів.

Мієлосупресія. Спостерігаються дозозалежні, кумулятивні і переважно оборотні лейкопенія, тромбоцит опенія та анемія. Відмічені випадкиКумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної). Є літературні дані стосовно гемолізу, можливо, спричиненого цисплатином. Після застосування цисплатину увисоких дозах імовірне сильне пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцит оз та (або) а пластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у більшості пацієнтів значно знижується (у 5% пацієнтів – до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче). Кількість тромбоцитів досягає мінімуму приблизно через 21 добу (у 10% пацієнтів вона зменшується до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показники повертаються до норми приблизно через 39 діб.

Гастроентеральна токсичність. Спостерігаються анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея звичайно через 1–4 години після застосування цисплатину. Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражена нудота і анорексія можуть тривати до 7 дібпісля вливання препарату (додаткову інформацію див. у розділі " Особливості застосування"). Зрідка виникають запалення слизових оболонок ротової порожнини.

Ото токсичність. Відмічається приблизно у 30% пацієнтів, якимцисплатин вводився у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ото токсична діяцисплатину є кумулятивною, часом необоротною. Інколи уражається тільки одневухо. Симптомами ото токсичності звичайно є шум у вухах та (або) порушення слухув діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху в нормальному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) спостерігаються у 10–15% пацієнтів. Також можлива комбінована глухота і порушення роботи вестибулярного апарату із запамороченнями. Попереднє або паралельне опромінювання зони черепа збільшує ризик втрати слуху. Після лікування цисплатином пацієнти втрачають здатність нормально спілкуватися лише в поодиноких випадках. При лікуванні дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

Офтальмо токсичність. Втрата зору внаслідок комбінованої терапії декількома препаратами, включаючи цисплатин, спостерігається рідко. Відмічені поодинокі випадки набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, проте вони є оборотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксований лишеодин випадок одностороннього ретробульбарного невриту з втратою гостроти зорупісля полі хіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

Нейро токсичність. Під час лікування цисплатином спостерігаються периферична невропатія (звичайно двостороння і сенсорна), зрідка – втрата смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору, а також порушення церебральних функцій (що супроводжуються сплутаністю свідомості, втратою виразного мовлення, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратоюпам'яті, паралічем). Зафіксовані випадки появи симптомів Лерміца, автономної невропатії і мієлопатії спинного мозку. Є повідомлення про порушення життєвих функцій мозку (зокрема, про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Якщо у пацієнта відмічено один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатиноммає бути негайно припинене. Нейротоксичний вплив цисплатину може бути оборотним, проте не завжди. У 30–50% пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування. Прояви нейротоксичної діїцисплатину можуть відмічатися як після введення першої дози, так і після тривалої терапії.

Електроліти сироватки. Зрідка спостерігаються гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія зі спазмамим'язів та (або) змінами ЕКГ унаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому резорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).

Алергічні реакції. Зрідка спостерігаються анафілактичні реакції. Найчастіше це висипання, кропив'янка, еритема, свербіж. Є окремі повідомлення прогіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. Утаких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

Гепато токсичність. Зафіксовані поодинокі випадки порушення функції печінки з підвищенням концентрацій трансаміназ сироватки, однак ці зміни є оборотними. Дуже рідко спостерігається зниження рівня альбуміну, можливо, пов'язане з лікуванням цисплатином.

Кардіо токсичність. Зареєстровані поодинокі випадки порушень серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та аритмія. Зрідка відмічають зміни ЕКГ. Є повідомлення про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації зіншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко.

Вплив на імунну систему. Спостерігається імуносупресія.

Інше. Можливі локальні набряки і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт умісцях ін'єкцій після внутрішньо венного введення препарату.

Можливі металеві відкладення на яснах.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болючагінекомастія.

Є інформація про зв'язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного не лімфатичного лейкозу.

Згідно з повідомленнями декількох незалежних джерел, існує зв'язок між комбінованою хіміотерапією цисплатином та іншими препаратами і розвиткомваскулярних розладів (церебральної та коронарної ішемії, порушення периферичної циркуляції крові на зразок синдрому Рейно).

Теоретично препарат є канцерогенним (виходячи з механізму діїцисплатину), проте практичних доказів цього немає.

При лікуванні цисплатином також були зафіксовані: гіперхолестеринемія (рідко), неадекватна секреція антидіуретичного гормону (поодинокі випадки), підвищення концентрації амілази в сироватці (рідко), тромботичнамікроангіопатія у поєднанні з гемолітично-уремічним синдромом (поодинокі випадки).

Часом реєструється підвищення концентрації заліза у крові.

Протипоказання. Цисплатин протипоказаний пацієнтам:

з гіперчутливістю до активної речовини або інших препаратів, що містять платину;

з порушеннями функції нирок;

у де гідратованому стані (гідратація перед лікуванням і після нього необхідна для запобігання серйозним порушенням функції нирок);

з пригніченою функцією кісткового мозку;

з порушеннями слуху;

з невропатією, спричиненою цисплатином;

у періоди вагітності та лактації (додаткову інформацію див. у розділі" Особливості застосування").

Передозування. При передозуванні інтенсивність зазначених раніше токсичних ефектів вища. Ефективна гідратація і осмотичний діурез відразу жпісля передозування можуть знизити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (³ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар'єр може спостерігатися безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основної рівноваги.

Особливості застосування. Лікування цисплатином має здійснюватися під контролем кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатину характерна кумулятивна ото токсична, нефротоксична танейротоксична дія. Його токсичність посилюється при одночасному застосуванні інших медичних препаратів з токсичною дією на зазначені органи та системи.

Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіо грами.

Нефротоксична дія цисплатину послаблюється у разі адекватної гідратації перед, під час і після внутрішньо венного вливання препарату.

Перед лікуванням, у ході терапії і після лікування цисплатиномнеобхідно контролю вати:

функцію нирок;

функцію печінки;

функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

рівні електролітів сироватки (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи треба повторювати щотижня протягом усього періоду лікуванняцисплатином.

Наступні курси терапії не можна починати доти, доки головні показники не повернуться до норми. А саме (у дорослих):

креатинін сироватки: £ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

сечовина: < 25 мг/дл;

лейкоцити: > 4000/мкл (> 4,0 ´ 10⁹/л);

тромбоцити: > 100000/мкл (> 100 ´ 10⁹/л);

аудіо грама: результати в межах нормальних показників.

У дітей перед початком наступного курсу лікування головні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіо грама) повинні повертатися до відповідних вікових меж.

Особлива обережність потрібна при лікуванні пацієнтів з периферичною невропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

У разі екстравазації необхідно:

негайно припинити вливання цисплатину;

не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9% розчином хлориду натрію, якщо застосовувалися розчини цисплатину з концентраціями вище рекомендованих (див. розділ " Спосіб застосування та дози").

Введення цисплатину часто спричиняє нудоту, блювання, діарею. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті таблюванню або знизити їх інтенсивність.

Втрати рідини внаслідок блювання і діареї мають бути компенсовані.

Вагітність і лактація

Є підозра, що цисплатин може спричиняти серйозні дефекти у плоду, якщовін застосовується в період вагітності. Тому цисплатин протипоказаний вагітним.

Цисплатин був виявлений у молоці ссавців під час експериментів на тваринах. Тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

І чоловіки, і жінки репродуктивного віку, які приймають цисплатин, повинні користуватися контрацептивними засобами для запобігання заплідненню підчас і щонайменше протягом 6 місяців після лікування препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно порадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початку терапії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, цисплатин може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Інструкції персоналу

При роботі з цисплатином, як і з іншими цитостатиками, треба бути обережним і обов'язково користуватися рукавичками, масками та захисним одягом. Маніпуляції з препаратом бажано виконувати під витяжкою. Слід уникати потрапляння розчинів на шкіру та слизові оболонки. Вагітним не слід працювати з цисплатином.

У разі потрапляння препарату на шкіру уражене місце необхідно промити великою кількістю води і змазати кремом при появі тимчасового відчуття жару. (Примітка. У деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, мають бути знищені згідно з встановленою процедурою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні інших препаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапіїмієлосупресивна дія цисплатину посилюється.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при паралельному лікуванні гіпотензивними засобами, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксиді пропранолол.

У разі паралельного застосування цисплатину та алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози останніх препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у сироватці крові.

За винятком пацієнтів, які одержують цисплатин у дозах понад 60 мг/м²поверхні тіла і у яких секреція сечі не перевищує 1000 мл за 24 години, хворимне слід призначати форсований діурез канальцевими діуретиками, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ото токсичності.

Симптоми ото токсичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум увухах) можуть маскуватися при паралельному застосуванні антигістаміннихпрепаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди) іото токсичні лікарські засоби (приміром, аміноглікозиди) посилюють токсичну діюцисплатину на відповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, що виводяться переважно через нирки (наприклад, такі цитостатики, як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатинуповільнює ниркову екскрецію.

При одночасному застосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігається посилена екскреція протеїну. Іфосфамід також потенціює ото токсичну діюцисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ото токсичний.

Під час одного рандомізованого дослідження було відмічено, що результати лікування цисплатином пацієнток з прогресуючим раком яєчника гіршіпри паралельному застосуванні піридоксину і гексаметилмеламіну.

Було встановлено, що у разі застосування паклітакселу після терапіїцисплатином кліренс паклітакселу може знижуватися на 70–75%.

При комбінованому лікуванні цисплатином, блеоміцином та етопозидом у декількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Томупід час лікування рекомендується стежити за показниками літію.

Цисплатин може погіршувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективність проти епілептичної терапії.

Хелатуючі сполуки на зразок пеніциламіну можуть зменшувати ефективність лікування цисплатином.

Протягом 3 місяців після лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Несумісність

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при маніпуляціях з препаратом не можна використовувати інструменти, що містять алюміній.

Концентрат Цисплатин " Ебеве" не можна змішувати з жодними медичними препаратами, за винятком розчинів, перелічених у розділі " Спосіб застосування та дози". Концентрат не можна розводити 5% розчином глюкози або 5% розчином манітолу, а лише їхніми сумішами з 0,9% розчином хлориду натрію.

Антиоксиданти (наприклад, мета бісульфіт натрію), бікарбонати (бікарбонат натрію), сульфати, фтор урацил і паклітаксел можуть ін активуватицисплатин в ін фузійних системах.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, вупаковці виробника (для захисту від світла), при температурі 15–25 °C. Не охолоджувати і не заморожувати.

Термін придатності – 2 роки.

Термін придатності розведеного розчину для інфузій – 24 години.

Після розведення концентрату Цисплатин " Ебеве" 1 мг/мл 0,9% розчином хлориду натрію, сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 або сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину манітолу у співвідношенні 1:1 одержаний ін фузійний розчин з концентрацієюцисплатину 0,1 мг/мл є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разійого зберігання при температурі 25 °C у скляному посуді. Источник

З мікро біологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщовін не розводився в контрольованих асептичних умовах.